Гетероциклические соединения как метаболиты и лекарственные препараты. Классификация гетероциклических соединений

Гетероциклические соединения как метаболиты и лекарственные препараты.


Классификация гетероциклических соединений

Циклические органические соединения, в состав цикла кото­рых, помимо атомов углерода, входят один или несколько атомов других элементов (гетероатомов N, О, S) называются гетеро­циклическими соединениями.

Большинство гетероциклических соединений являются лекарст­­венными препаратами, а также участвуют в процессе метаболизма. Классификация гетероциклических соединений представлена в схеме 10.



По количеству атомов в цикле различают трех-, четырех-, пяти- и шестичленные гетероциклы. Среди них пяти- и шестич­лен­ные гете­роциклические соединения нашли широкое применение в медицине.

В зависимости от природы гетероатома различают азот-, кислород-, сера-, теллур-, мышьяк-, фосфор-, селен- содержащие гетероциклические соединения.


По степени насыщаемости гетероциклические соединения могут быть насыщенные, ненасыщенные и ароматические. К насыщеннымотносятся этиленоксид,этиленимин, тетро-гидрофуран и др.

Этиленоксид Этиленимин Тетрогидрофуран
К ненасыщенным относятся 1,4-диоксен, пирролин, пира­золин и др.

К ароматическим гетероциклическим соединениям относятся пиримидин, пурин, акридин и др.

По количеству гетероатомов в цикле различают гетероцикли­ческие соединения, содержащие один, два и более гетероатомов.
Гетероциклические соединения, содержащие два и более разных гетероатома.

Оксазол Тиазол Тиазолидин
По количеству циклов различают моноциклические(пиридин), конденсированные бициклические (пурин), трициклические(акридин) и т.д., гетероциклические соединения.

Биологическая активность гетероциклических соединений определяется природой гетероатома, взаимным влиянием атомов в молекуле и т.д.
В медицине, фармацевтике широко распространены пяти- и шестичленные азотсодержащие гетероциклические соединения.
Примером пятичленных гетероциклических соединений, содержащих один гетероатом являются пиррол, фуран, тиофен.

Эти гетероциклы генетически связаны между собой. Переходы между гетероциклами осуществляются при температуре около 400⁰С в присутствии катализатора оксида алюминия (Ю. К. Юрьев)
Среди пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом наиболее важное значение имеет пиррол.
Э мперическая формула пиррола С₄Н₅N. В молекуле пиррола все атомы углерода и атом азота находятся в sp²-гибридном состоянии, причем на р-орбитали атома азота имеется неподе­ленная пара электронов. 10 сигма-связей находятся в одной плос­кости. За счет бокового перекрывания оставшихся р-электронных облаков образуется единое 6π-электронное облако с максимальной электронной плотностью над и под плоскостью сигма- связей, как в молекуле бензола. Таким образом, строение молекулы пиррола соответствует требованиям ароматичности. Однако, в молекуле пиррола 6π-электронное облако делокализовано между пятью атомами, вследствие этого в бензольном кольце появляется избыточная электронная плотность. Поэтому пиррол легче вступает в реакции электрофильного замещения, чем бензол.
Пиррол практически лишен основных свойств и проявляет слабые кислотные свойства. При взаимодействии с натрием, калием, амидом натрия образует соли. Соли – пирролнатрий, пирролкалий легко разлагаются водой и образуют исходный пиррол.

Пиррол является ацидофобным, т.е. не взаимодействует с кислотами. Обработка пиррола минеральными кислотами приводит к образованию темной густой смолы.

Пиррол взаимодействует с галогенами по механизму электрофильного замещения. Реакции электрофильного замещения проводят в щелочной среде или используют комплексы электро­фильных реагентов с основаниями, такими как пиридин. Наиболее реакционноспособно в пирроле α-положение. Если оно занято, то заместитель вступает в β-положение.При галогенировании пиррола, например йодировании в начале образуется 2-йодпиррол, затем 2,3,4,5-тетрайодпиррол (йодол).

Йодол используется в медицине в качестве антисептического средства.

Пиррол восстанавливается только в присутствии сильных восстановителей (HI). Процесс протекает ступенчато и образуются пирролин и пирролидин.

Пирролидин проявляет более сильные основные свойства, чем пиррол, так как неподеленная пара электронов полностью принадлежит атому азота.
Важное значение имеют тетрапиррольные соединения, в состав которых входит четыре пиррольных кольца. Тетрапиррольные соединения содержат два дипирилметеновых фрагмента, состоящих из двух пиррольных колец, разделенных метеновой =СН– группой.

В тетрапиррольных соединениях дипиррилметеновые фраг­менты образуют макроциклическое кольцо – порфин.

Порфин
Порфины, частично или полностью замещенные в пиррольных циклах, называются порфиринами.Порфирины находятся в виде комплексов с металлами.
Комплекс порфирина с магнием составляет основу молекулы хлорофилла. Комплекс с железом является простетической группой гемопротеинов, в частности гемоглобина. Производные порфиринов, содержащие ион двухвалентного железа называют гемами. Комплекс порфирина с ионом трехвалентного кобальта близок к структуре витамина В₁₂.
При биологическом окислении гемоглобина и других гемсодержащих белков образуются окрашенные вещества, которые содержат линейную тетрапиррольную систему, называемую билирубиноидами. Их представитель – билирубин имеет оранжевую окраску.

Билирубин
Билирубин и билирубиноиды являются пигментами желчи, часть которой выделяется с мочой, придавая ей характерный желтый цвет. При желтухе, гемсодержащие белки разрушаются и в крови постепенно накапливаются пигменты желчи, что приводит к пожелтению.
Фуран– пятичленное гетероциклическое соединение, содер­жащее один гетероатом –кислород.
Ф уран, также как пиррол, является ароматическим гетероциклическим соединением, так как строение его молекулы отвечает всем требованиям ароматичности. Легко вступает в реакции электрофильного замещения.
Фуран ацидофобен, с кислотами не взаимодействует. Обработка фурана минеральными кислотами приводит к образованию темной густой смолы.
Важное значение имеет его производное фурфурол (фуран-2- карбальдегид). Фурфурол по химическим свойствам напоминает бензальдегид. Из фурфурола получают 5-нитропроизводное фуранового ряда, который обладает сильными бактерицидными свойствами. Для этого фурфурол нитруют азотной кислотой в присутствии уксусного ангидрида, а затем с помощью NH₂– содержащих реагентов синтезируют соответствующие имино-производные (Основания Шиффа).

По такому же механизму получают лекарственные средства фурацилин и фуразолидон.

Фурацилин и фуразолидон широко используются в медицине при лечении гнойно-воспалительных процессов, вызываемых микроорганизмами (дизинтерия, брюшной тиф и т.д.).
Тиофен– пятичленный гетероцикл, содержащий один гете­роатом серу.
Т иофен из рассматриваемых пятичленных гетероциклических соединений менее ацидофобен, более стоек к действию минераль­ных кислот. Тиофен сульфируется непосредственно серной кис­лотой и образует тиофен-2-сульфокислоту, нитруется и образует 2-нитротиофен. Ароматические свойства у тиофена более выражены по сравне­нию с пирролом и фураном.
При восстановлении тиофена в присутствии паладиевого катализатора образуется тетрагидротиофен.

Тетрогидротиофен входит в состав биотина (витамин Н), который принимает участие в метаболизме белков и жиров в организме. Отсутствие биотина в пище нарушает обмен белков и жиров в организме и приводит к кожным заболеваниям.

D (+) Биотин
Производные тиофена входят в состав ихтиоловой мази, которая оказывает противовоспалительное, антисептическое и местное обезболивающее действие.
Пиразол–пятичленное гетероциклическое соединение, содержащее два гетероатома азота, расположенных рядом друг с другом. Один атом азота аналогичен атому азота в пирроле и проявляет слабокислотные свойства. Другой атом азота похож на пиридиновый азот и проявляет слабоосновные свойства. Пиразол проявляет амфотерные свойства.

Атомы азота в молекуле пиразола расположены рядом. Пиразол образует ассоциаты. Наиболее важным производным пиразола является пиразолон-5. Пиразолон-5 находится в двух таутомерных формах:

На основе пиразолона-5 синтезирован лекарственный препарат – антипирин ( 1-фенил - 2,3-диметил пиразолон-5).

Антипирин
4-диметиламинопроизводное пиразолона-5 – лекарственный пре­парат амидопирин (1-фенил-2,3-диметил-4-диметиламинопи­разолон-5).

Амидопирин
Сульфопроизводное амидопирина–лекарственное средство анальгин.

Анальгин

Антипирин, амидопирин, анальгин широко применяются в медицинской практике как жаропонижающее, анестезирующее средство. Анальгин по активности и быстроте действия превосхо­дит антипирин и амидопирин.