Epigenetik mexanizmlar. Epigenetika: nazariy jihatlar va amaliy natijalar. Odamlarda epigenetik ta'sir

Epigenetik mexanizmlar. Epigenetika: nazariy jihatlar va amaliy natijalar. Odamlarda epigenetik ta'sir
MIKROBIOLOGIYA
10.07.2020
Ehtimol epigenetikaning eng katta va ayni paytda aniq ta'rifi taniqli ingliz biologi, Nobel mukofoti sovrindori Piter Medavarga tegishli bo'lishi mumkin: "Genetika nazarda tutadi, ammo epigenetika buni rad etadi".


Bizning hujayralarimiz xotirada ekanligini bilasizmi? Ular nafaqat nonushta paytida odatda nima iste'mol qilayotganingizni, balki homiladorlik paytida onangiz va buvingiz nima yeyishlarini ham eslashadi. Sizning hujayralaringiz sport bilan shug'ullanishingizni va spirtli ichimliklarni tez-tez ichishingizni yaxshi eslaydi. Hujayra xotirasi sizning uchrashuvlaringizni viruslar bilan saqlaydi va bolaligingizda sizni qanchalik yaxshi ko'rar edi. Semizlik va depressiyaga moyil bo'lishingizni uyali xotira hal qiladi. Asosan uyali xotira tufayli biz shimpanzalarga o'xshamaymiz, garchi biz u bilan bir xil genom tarkibiga ega bo'lsak ham. Va hujayralarimizning bu ajoyib xususiyati epigenetika fanini tushunishga yordam berdi.


Epigenetika zamonaviy ilm-fanning etarlicha yosh yo'nalishi bo'lib, hozirgacha u "singil" genetikasi kabi keng tanilgan emas. Yunon tilidan tarjima qilingan "epi" yuklamasi "yuqorida", "yuqorida", "yuqorida" degan ma'noni anglatadi. Agar genetika bizning genlarimizdagi, DNKdagi o'zgarishlarga olib keladigan jarayonlarni o'rganadigan bo'lsa, unda epigenetika DNKning tuzilishi bir xil bo'lib qoladigan genlar faoliyatidagi o'zgarishlarni o'rganadi. Tasavvur qilish mumkinki, ma'lum bir "qo'mondon" tashqi stimullarga, masalan, ovqatlanish, hissiy stress, jismoniy faollik kabi, bizning genlarimizga ularning faolligini oshirish yoki aksincha, zaiflashtirish haqida buyruq beradi.


Mutatsiyani boshqarish
Epigenetika molekulyar biologiyaning alohida tarmog'i sifatida rivojlanishi 1940-yillarda boshlangan. Keyin ingliz genetikasi Konrad Vaddington organizmning shakllanish jarayonini tushuntirib, "epigenetik landshaft" tushunchasini shakllantirdi. Uzoq vaqt davomida epigenetik transformatsiyalar faqat organizm rivojlanishining boshlang'ich bosqichi uchun xarakterlidir va katta yoshda kuzatilmaydi, deb ishonishgan. Biroq, so'nggi yillarda biologiya va genetikada bomba portlashi ta'sirini ko'rsatadigan eksperimental dalillarning bir qatori olingan.


O'tgan asrning oxirida genetik dunyoqarashda inqilob yuz berdi. Bir vaqtning o'zida bir nechta laboratoriyalarda bir qator eksperimental ma'lumotlar olingan, bu genetiklarni qattiq o'ylashga majbur qildi. Masalan, 1998 yilda Bazel Universitetidan Renato Paro boshchiligidagi shveytsariyalik tadqiqotchilar mutatsiyalar tufayli ko'zlari sarg'aygan Drosophila pashshalari bilan tajribalar o'tkazdilar. Mutant mevali pashshalar haroratining ko'tarilishi ta'sirida nasllar sariq rang bilan emas, balki qizil (odatdagidek) ko'zlar bilan tug'ilishi aniqlandi. Ular bitta xromosoma elementini faollashtirdilar, bu esa ko'zning rangini o'zgartirdi.


Tadqiqotchilarni ajablantiradigan narsa, bu chivinlarning avlodlari yana to'rt avlod davomida qizil ko'zlarini saqlab qolishdi, garchi ular endi issiqqa duch kelmagan bo'lsa. Ya'ni, orttirilgan xususiyatlar meros bo'lib o'tdi. Olimlar shov-shuvli xulosa chiqarishga majbur bo'ldilar: genomning o'ziga ta'sir qilmaydigan stress tufayli kelib chiqadigan epigenetik o'zgarishlar aniqlanishi va kelajak avlodlarga etkazilishi mumkin.


Ehtimol, bu faqat mevali chivinlarda sodir bo'ladimi? Nafaqat. Keyinchalik odamlarda epigenetik mexanizmlarning ta'siri ham juda muhim rol o'ynaydi. Masalan, kattalarning 2-toifa diabetga moyilligi ko'p jihatdan ularning tug'ilgan oyiga bog'liq bo'lishi mumkinligi aniqlandi. Va bu fasl bilan bog'liq ba'zi omillar ta'siri va kasallikning boshlanishi o'rtasida 50-60 yil o'tishiga qaramay. u tasviriy misol epigenetik dasturlash deb ataladi.


Qanday diabetga moyillikni va tug'ilish sanasini bog'lashi mumkin? Yangi Zelandiya olimlari Piter Glyukman va Mark Xanson ushbu paradoks uchun mantiqiy tushuntirish berishga muvaffaq bo'lishdi. Ular "mos kelmaslik gipotezasi" ni taklif qildilar, unga ko'ra rivojlanayotgan organizm tug'ilishdan keyin kutilgan muhitga "prognostik" moslashuvdan o'tishi mumkin. Agar prognoz tasdiqlansa, u organizm yashaydigan dunyoda omon qolish imkoniyatini oshiradi. Agar yo'q bo'lsa, moslashish noto'g'ri moslashishga, ya'ni kasallikka aylanadi.


Masalan, intrauterin rivojlanish jarayonida homila oz miqdordagi oziq-ovqat oladigan bo'lsa, unda kelajakda foydalanish uchun "yomg'irli kun uchun" oziq-ovqat resurslarini saqlashga qaratilgan metabolik o'zgarishlar yuz beradi. Agar tug'ilgandan keyin chindan ham ozgina ovqat bo'lsa, bu tanani omon qolishiga yordam beradi. Agar inson tug'ilgandan keyin dunyo dunyo bashorat qilinganidan ko'ra farovonroq bo'lib chiqsa, metabolizmning bu "tejamkor" xususiyati hayotning keyingi bosqichlarida semirishga va diabetning ikkinchi turiga olib kelishi mumkin.


Dyuk universiteti amerikalik olimlari Rendi Girtl va Robert Vaterlend tomonidan 2003 yilda o'tkazilgan tajribalar allaqachon darslik bo'lib qolgan. Bir necha yil oldin, Jirtl oddiy sichqonlarga sun'iy genni kiritishga muvaffaq bo'ldi, bu ularni sariq, semiz va kasal bo'lib tug'ilishiga olib keldi. Bunday sichqonlarni yaratgan Girtl va uning hamkasblari sinab ko'rishga qaror qildilar: nuqsonli genni olib tashlamasdan, ularni normal holatga keltirish mumkinmi? Bu mumkin edi: ular homilador agouti sichqonlarining ovqatiga foliy kislotasi, B 12 vitamini, xolin va metionin qo'shdilar (ular sariq sichqonchani "monster" deb atashni boshladilar) va buning natijasida oddiy avlodlar paydo bo'ldi. Oziqlanish omillari genlardagi mutatsiyalarni neytrallashga qodir ekanligi isbotlangan. Bundan tashqari, parhezning ta'siri bir necha keyingi avlodlarda saqlanib qoldi: ozuqaviy qo'shimchalar tufayli normal tug'ilgan chaqaloq agouti sichqonlari o'zlari normal sichqonlarni tug'dirdilar, garchi ularning dietasi allaqachon normal edi.


Ishonch bilan aytishimiz mumkinki, homiladorlik davri va hayotning birinchi oylari barcha sutemizuvchilar, shu jumladan insonlar hayotida eng muhim hisoblanadi. Nemis nevrolog olim Piter Spork to'g'ri aytganidek, "keksayganimizda bizning sog'ligimizga ba'zida homiladorlik paytida onamizning homiladorlik paytida ovqatlanish ratsioni hozirgi hayotdagi ovqatdan ko'ra ko'proq ta'sir qiladi".


Taqdir merosi
Genlarning faolligini epigenetik tartibga solishning eng ko'p o'rganilgan mexanizmi DNKning sitozin asoslariga metil guruhi (bitta uglerod atomi va uchta vodorod atomlari) qo'shilishidan iborat metilizatsiya jarayoni. Metilasyon gen faolligiga bir necha usulda ta'sir qilishi mumkin. Xususan, metil guruhlari transkripsiya omilining (DNK shablonida xabarchi RNK sintezini boshqaruvchi oqsil) DNKning ma'lum hududlari bilan aloqa qilishiga jismoniy xalaqit berishi mumkin. Boshqa tomondan, ular metiltsitozinni bog'laydigan oqsillar bilan birgalikda ishlaydi, xromosomalarni tashkil etuvchi xromatinni qayta qurish jarayonida, irsiy ma'lumotlarning omborida.


DNK metilatsiyasi
Metil guruhlari DNKni yo'q qilmasdan yoki o'zgartirmasdan, lekin tegishli genlarning faolligiga ta'sir qilmasdan sitozin asoslariga yopishadi. Shuningdek, teskari jarayon - demetilatsiya mavjud bo'lib, unda metil guruhlari chiqarib tashlanadi va genlarning boshlang'ich faolligi tiklanadi "border \u003d" 0 "\u003e


Metilasyon odamlarda barcha organlar va tizimlarning rivojlanishi va shakllanishi bilan bog'liq ko'plab jarayonlarda ishtirok etadi. Ulardan biri bu embriondagi X xromosomalarining inaktivatsiyasi. Ma'lumki, ayol sutemizuvchilar X xromosomasi deb belgilangan ikki nusxadagi jinsiy xromosomalarga ega, erkaklar esa bitta X va bitta Y xromosomalar bilan kifoyalanishadi, bular hajmi va genetik ma'lumotlari miqdori jihatidan ancha kichik. Ishlab chiqarilgan gen mahsulotlari (RNK va oqsillar) miqdorida erkak va urg'ochilarni tenglashtirish uchun ayollarda X xromosomalaridan birining ko'pgina genlari o'chiriladi.


Ushbu jarayonning avj nuqtasi embrion 50-100 hujayradan iborat bo'lgan blastotsist bosqichida sodir bo'ladi. Har bir hujayrada inaktivatsiya uchun xromosoma (otalik yoki onalik) tasodifiy tanlangan va shu hujayraning keyingi barcha avlodlarida harakatsiz bo'lib qoladi. Otalik va onalik xromosomalarini "aralashtirish" jarayoni bilan bog'liq bo'lib, ayollarning X xromosomasi bilan bog'liq kasalliklarga chalinish ehtimoli ancha past.


Metilasyon hujayralarni differentsiatsiyalashda muhim rol o'ynaydi, "universal" embrion hujayralarining maxsus to'qima va organ hujayralariga aylanish jarayoni. Mushak tolalari suyak, asab hujayralari - ularning barchasi genomning aniq belgilangan qismi faoliyati tufayli paydo bo'ladi. Bundan tashqari, metilatsiya onkogenlarning aksariyat navlarini, shuningdek ba'zi viruslarni bostirishda etakchi rol o'ynashi ma'lum.


DNK metilatsiyasi barcha epigenetik mexanizmlarning eng katta qo'llaniladigan qiymatiga ega, chunki u ovqatlanish, emotsional holat, miya faoliyati va boshqa tashqi omillarga bevosita bog'liqdir.


Ushbu xulosani tasdiqlovchi ma'lumotlar ushbu asrning boshlarida amerikalik va evropalik tadqiqotchilar tomonidan olingan. Olimlar urushdan so'ng darhol tug'ilgan keksa gollandiyaliklarni tekshirdilar. Ularning onalarining homiladorligi 1944-1945 yillar qishida Gollandiyada haqiqiy ocharchilik bo'lgan juda qiyin davrga to'g'ri keldi. Olimlar aniqladilar: kuchli emotsional stress va onalarning yarim och ovqatlanishi kelajakdagi bolalarning sog'lig'iga eng salbiy ta'sir ko'rsatdi. Tug'ilishning ozligi, ular bir yoki ikki yil o'tgach (yoki undan oldin) tug'ilgan vatandoshlariga qaraganda kattalar davrida yurak xastaligi, semirish va diabet kasalligiga chalinish ehtimoli bir necha baravar ko'p bo'lgan.


Ularning genomini tahlil qilish sog'liqni saqlashni ta'minlaydigan joylarda DNK metilatsiyasining yo'qligini ko'rsatdi. Masalan, onalari ochlikdan omon qolgan keksa gollandiyaliklarda insulinga o'xshash o'sish omili (IGF) genining metilatsiyasi sezilarli darajada kamaygan, shu sababli qonda IGF miqdori oshgan. Va bu omil, olimlar yaxshi bilganidek, umr ko'rish davomiyligi bilan teskari bog'liqdir: tanadagi IGF darajasi qanchalik baland bo'lsa, umr qisqaradi.


Keyinchalik, amerikalik olim Lambert Lumening ta'kidlashicha, keyingi avlodda ushbu gollandiyaliklarning oilalarida tug'ilgan bolalar ham g'ayritabiiy darajada kam vazn bilan tug'ilishgan va ko'pincha boshqalar bilan solishtirganda barcha yoshga bog'liq kasalliklarga duch kelishgan, garchi ularning ota-onalari juda yaxshi yashashgan va yaxshi ovqatlanishgan. Genlar buvilarning homiladorligining ochligi haqidagi ma'lumotlarni yodlab olishdi va hatto avlodlar orqali nevaralarga etkazishdi.


Epigenetikaning ko'plab yuzlari
Epigenetik jarayonlar bir necha darajada amalga oshiriladi. Metilasyon individual nukleotidlar darajasida harakat qiladi. Keyingi daraja - DNK zanjirlarini qadoqlashda ishtirok etadigan histonlar, oqsillarni modifikatsiyasi. DNKning transkripsiyasi va replikatsiyasi jarayonlari ham ushbu qadoqga bog'liq. Alohida ilmiy bo'lim - RNK epigenetikasi - RNK bilan bog'liq epigenetik jarayonlarni, shu jumladan xabarchi RNKning metilatsiyasini o'rganadi.


Genlar jumla emas
Stress va to'yib ovqatlanmaslikdan tashqari, homila sog'lig'iga gormonal regulyatsiyaning normal jarayonlarini buzadigan ko'plab moddalar ta'sir qilishi mumkin. Ular "endokrin buzuvchilar" (destruktorlar) deb nomlanadi. Ushbu moddalar, qoida tariqasida, sun'iy xarakterga ega: insoniyat ularni ehtiyojlari uchun sanoat usulida oladi.


Eng yorqin va salbiy misol, ehtimol bisfenol-A bo'lib, u ko'p yillar davomida plastmassa buyumlarini ishlab chiqarishda sertleştirici sifatida ishlatilgan. U ba'zi bir plastmassa idishlarda - suv va ichimliklar idishlarida, oziq-ovqat idishlarida uchraydi.


Bisfenol-A ning organizmga salbiy ta'siri metilasyon uchun zarur bo'lgan erkin metil guruhlarini "yo'q qilish" va bu guruhlarni DNKga biriktiruvchi fermentlarni bostirish qobiliyatidir. Garvard biologlari tibbiyot maktabi bisfenol-A ning tuxumning kamolotini inhibe qilish va shu bilan bepushtlikka olib kelish qobiliyatini kashf etdi. Ularning Kolumbiya universitetidagi hamkasblari bisfenol-A ning jinslar o'rtasidagi farqlarni xiralashtirish va gomoseksual tendentsiyalar bilan nasl tug'ilishini rag'batlantirish qobiliyatini kashf etdilar. Bisfenol ta'siri ostida estrogenlar va ayol jinsiy gormonlar uchun retseptorlarni kodlovchi genlarning normal metilatsiyasi buzildi. Shu sababli, erkak sichqonlar "ayollik" xarakteriga ega, itoatkor va xotirjam bo'lib tug'ilishgan.


Yaxshiyamki, epigenomga ijobiy ta'sir ko'rsatadigan ovqatlar mavjud. Masalan, yashil choyni muntazam ravishda iste'mol qilish saraton xavfini kamaytirishi mumkin, chunki uning tarkibida ma'lum bir modda (epigallokatechin-3-gallat) mavjud bo'lib, ular DNKni demetilatsiya qilish orqali o'simta supressori genlarini (supressorlarni) faollashtirishi mumkin. So'nggi yillarda soya mahsulotlarida mavjud bo'lgan epigenetik jarayonlarning modulyatori genistein ommalashgan. Ko'pgina tadqiqotchilar Osiyo mamlakatlari aholisining ratsionidagi soya tarkibini ayrim yoshga bog'liq kasalliklarga nisbatan kam sezgirligi bilan bog'lashadi.


Epigenetik mexanizmlarni o'rganish muhim haqiqatni tushunishga yordam berdi: hayotda ko'p narsa o'zimizga bog'liq. Nisbatan barqaror genetik ma'lumotdan farqli o'laroq, ma'lum sharoitlarda epigenetik "teglar" qaytarilishi mumkin. Bu fakt odamlarda noqulay omillar ta'siri ostida paydo bo'lgan epigenetik modifikatsiyani yo'q qilishga asoslangan keng tarqalgan kasalliklarga qarshi kurashishning tubdan yangi usullarini hisoblashga imkon beradi. Epigenomni tuzatishga qaratilgan yondashuvlarni qo'llash biz uchun katta istiqbollarni ochib beradi.


Epigenetika genetikaning nisbatan yangi sohasi bo'lib, u DNK kashf etilganidan beri eng muhim biologik kashfiyotlardan biri deb ataladi. Ilgari biz tug'ilgan genlar to'plami bizning hayotimizni qaytarib bo'lmas darajada belgilaydi deb o'ylar edik. Biroq, hozirgi paytda ma'lumki, genlarni "yoqish" va "o'chirish" mumkin, shuningdek, ularning turmush tarzining turli omillari ta'sirida ularning ozmi-ko'pmi ifodalanishiga erishish mumkin.


sayt sizga epigenetikaning nima ekanligini, uning qanday ishlashini va sog'liq uchun lotereyada yutish imkoniyatini yaxshilash uchun nima qilishingiz mumkinligini aytib beradi.


Epigenetika: turmush tarzini o'zgartirish genlarni o'zgartirishning kalitidir
Epigenetika - gen faolligining o'zgarishiga olib keladigan jarayonlarni DNK ketma-ketligini o'zgartirmasdan o'rganadigan fan. Oddiy qilib aytganda, epigenetika tashqi omillarning gen faolligiga ta'sirini o'rganadi.


Inson genomi loyihasi inson DNKsida 25000 genni aniqladi. DNKni organizm o'zini qurish va qayta qurish uchun foydalanadigan kod deb atash mumkin. Biroq, genlarning o'zi zarur ko'rsatmalar va ularni amalga oshirish vaqtini belgilaydigan "ko'rsatmalarga" muhtoj.


Epigenetik modifikatsiyalar - bu ko'rsatmalar.


Bunday modifikatsiyalarning bir nechta turlari mavjud, ammo ularning asosiy ikkitasi metil guruhlariga (uglerod va vodorod) va gistonlarga (oqsillarga) ta'sir qiladiganlardir.


Modifikatsiyalar qanday ishlashini tushunish uchun, gen lampochka ekanligini tasavvur qiling. Metil guruhlari yorug'lik tugmasi (ya'ni gen), gistonlar esa dimmer vazifasini bajaradi (ya'ni, ular genlarning faolligini tartibga soladi). Shunday qilib, odamning hayot tarzi va tashqi omillar ta'siri ostida faollashtiriladigan ushbu kalitlarning to'rt millioni mavjud deb ishoniladi.


Bir xil egizaklarning hayotini kuzatish tashqi omillarning gen faolligiga ta'sirini tushunishning kalitiga aylandi. Kuzatishlar turli xil tashqi sharoitlarda turlicha turmush tarzini olib boradigan ushbu egizaklarning genlarida o'zgarishlar qanchalik kuchli bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi.


Ideal holda, bir xil egizaklar "umumiy" kasalliklarga ega bo'lishi kerak, ammo bu ko'pincha bunday emas: alkogolizm, Altsgeymer kasalligi, bipolyar buzuqlik, shizofreniya, diabet, saraton, Kron kasalligi va revmatoid artrit turli omillarga qarab faqat bitta egizakda paydo bo'lishi mumkin. Buning sababi epigenetik siljish - gen ekspressionidagi yoshga bog'liq o'zgarishlar.


Epigenetika sirlari: turmush tarzi omillari genlarga qanday ta'sir qiladi
Epigenetik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, atigi 5% gen mutatsiyalarikasallik bilan bog'liq to'liq deterministik; qolgan 95% dietaga, xulq-atvorga va boshqa atrof-muhit omillariga ta'sir qilishi mumkin. Dastur sog'lom yo'l hayot 4000 dan 5000 gacha turli xil genlarning faolligini o'zgartirishga imkon beradi.


Biz faqat biz tug'ilgan genlarning yig'indisi emasmiz. Bu foydalanuvchi, uning genlarini boshqaradigan shaxs. Shu bilan birga, tabiatning sizga qanday "genetik kartalar" ni topshirishi muhim emas - ular bilan nima qilishingiz muhim.


Epigenetika boshlang'ich bosqichida va hali ko'p narsalarni o'rganish kerak, ammo genlarning ekspresyoniga hayotning asosiy omillari ta'sir ko'rsatadigan dalillar mavjud.


Ovqatlanish, uxlash va sport bilan shug'ullanish
Ovqatlanish sizning DNK holatiga ta'sir qilishi ajablanarli emas. Qayta ishlangan uglevodlarga boy dieta qonda glyukoza miqdori yuqori bo'lgan DNK "hujumlariga" olib keladi. Boshqa tomondan, DNKning shikastlanishini tiklash mumkin:


sulforafan (brokkoli tarkibida mavjud);
kurkumin (zerdeçalda);
epigallokatechin-3-gallat (yashil choy tarkibida);
resveratrol (uzum va sharobda mavjud).
Uyqu haqida gap ketganda, faqat bir hafta uyqusizlik 700 dan ortiq genlarning faoliyatiga salbiy ta'sir qiladi. Genlarning ifodalanishiga (117) sport ijobiy ta'sir ko'rsatadi.


Stress, munosabatlar va hatto fikrlar
Epigenetiklar genlarga nafaqat diet, uyqu va mashqlar kabi "moddiy" omillar ta'sir qiladi, deb ta'kidlaydilar. Ma'lum bo'lishicha, stress, odamlar bilan munosabatlar va sizning fikrlaringiz ham gen ekspressioniga ta'sir qiluvchi muhim omillardir. Shunday qilib:


meditatsiya yallig'lanishga qarshi genlarning ifodasini bostiradi, yallig'lanish bilan kurashishga yordam beradi, ya'ni. Altsgeymer kasalligi, saraton, yurak kasalliklari va diabetdan himoya qilish; shu bilan birga, ushbu amaliyotning samarasi 8 soatlik mashg'ulotdan so'ng ko'rinadi;
400 ta ilmiy tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, minnatdorchilik, mehr-oqibat, nekbinlik va ong va tanani o'z ichiga olgan turli xil usullar gen ekspressioniga ijobiy ta'sir ko'rsatadi;
faoliyatning etishmasligi, noto'g'ri ovqatlanish, doimiy salbiy his-tuyg'ular, toksinlar va zararli odatlar, shuningdek travma va stress, salbiy epigenetik o'zgarishlarni keltirib chiqaradi.
Epigenetik o'zgarishlar natijalari davomiyligi va epigenetikaning kelajagi
Eng ajablantiradigan va munozarali kashfiyotlardan biri bu epigenetik o'zgarishlar genlar ketma-ketligini o'zgartirmasdan keyingi avlodga etkazilishi. Doktor Mitchell Gaynor, Gen terapiyasi rejasi muallifi: Diyeta va turmush tarzi bilan genetik taqdirni nazorat ostiga oling, gen ekspressioni ham meros bo'lib qolgan deb hisoblaydi.


Epigenetika, deydi doktor Rendi Jirtle, bizning genomimiz yaxlitligi uchun biz ham javobgar ekanligimizni isbotlaymiz. Biz hamma narsa genlarga bog'liq deb o'ylar edik. Epigenetika bizning xatti-harakatlarimiz va odatlarimiz kelajak avlodlarda genlarning namoyon bo'lishiga ta'sir qilishi mumkinligini tushunishga imkon beradi.


Epigenetika - ulkan salohiyatga ega bo'lgan murakkab fan. Qaysi atrof-muhit omillari bizning genlarimizga ta'sir qilishini, kasalliklarni qanday qilib qaytarishimiz (va mumkin) ni oldini olish yoki ularni iloji boricha samarali oldini olish uchun hali ko'p ish qilishimiz kerak.


Fenotip shakllanishi jarayonida organizm atrof-muhit bilan. U bitta hujayrada mavjud bo'lgan genetik ma'lumot asosida (zigota), turli xil hujayralardagi genlarning har xil ekspressioni tufayli, differentsiatsiyalangan hujayralardan iborat ko'p hujayrali organizmni rivojlanishi mexanizmlarini o'rganadi. Shuni ta'kidlash kerakki, ko'plab tadqiqotchilar epigenetikaga hali ham shubha bilan qarashadi, chunki uning doirasida nongenomik merosxo'rlik ehtimoli tashqi muhitdagi o'zgarishlarga moslashuvchan javob sifatida yo'l qo'yiladi, bu hozirgi paytda hukmron bo'lgan genosentrik paradigmaga ziddir.


Misollari
Eukariotlardagi epigenetik o'zgarishlarning bir misoli hujayralarni differentsiatsiyalash jarayonidir. Morfogenez paytida topotipent ildiz hujayralari turli xil pluripotent embrion hujayra chiziqlarini hosil qiladi, bu esa o'z navbatida to'liq differentsiyalangan hujayralarni keltirib chiqaradi. Boshqacha qilib aytganda, bitta urug'lantirilgan tuxum - zigota turli xil hujayralarga, shu jumladan: neyronlarga, mushak hujayralariga, epiteliyaga, qon tomir endoteliyga va boshqalarga bo'linadi. Bunga ba'zi genlarni faollashtirish va shu bilan birga, boshqalarni inhibe qilish, epigenetik mexanizmlardan foydalanish orqali erishiladi.


Ikkinchi misolni dala sichqonlarida ko'rsatish mumkin. Kuzda, sovuq tushishdan oldin, ular bahorga qaraganda uzunroq va qalinroq paltos bilan tug'ilishadi, garchi "bahor" va "kuz" sichqonlarining intrauterin rivojlanishi deyarli bir xil sharoitlarda (harorat, kun uzunligi, namlik va boshqalar) fonida sodir bo'ladi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, palto uzunligini oshirishga olib keladigan epigenetik o'zgarishlarni qo'zg'atadigan signal qondagi melatonin kontsentratsiyasi gradiyentining o'zgarishi (u bahorda pasayadi va kuzda ko'payadi). Shunday qilib, epigenetik moslashuvchan o'zgarishlar (ko'ylagi uzunligining ko'payishi) sovuq ob-havoning boshlanishidan oldin ham paydo bo'ladi, bunga moslashish tanaga foydali bo'ladi.


Etimologiya va ta'riflar
"Epigenetika" atamasi ("epigenetik landshaft" singari) Konrad Vaddington tomonidan 1942 yilda genetika va epigenez so'zlarining hosilasi sifatida kiritilgan. Vaddington bu atamani taklif qilganida, genlarning fizik tabiati to'liq tushunilmagan edi, shuning uchun u fenotipni shakllantirish uchun genlarning atrof-muhit bilan o'zaro ta'sirini kontseptual modeli sifatida ishlatgan.


Robin Xallidey epigenetikani "organizmlar rivojlanishi jarayonida genlar faoliyatini vaqt va fazoviy boshqarish mexanizmlarini o'rganish" deb ta'riflagan. Shunday qilib, "epigenetika" atamasi DNK qatorining o'zi bundan mustasno, organizmning rivojlanishiga ta'sir qiluvchi har qanday ichki omillarni tavsiflash uchun ishlatilishi mumkin.


Ilmiy nutqda ushbu so'zning zamonaviy ishlatilishi torroq. So'zdagi yunoncha epi- prefiksi genetik omillarga "ustidan" yoki "qo'shimcha" ta'sir ko'rsatadigan omillarni nazarda tutadi, ya'ni epigenetik omillar irsiyatning an'anaviy molekulyar omillariga qo'shimcha yoki qo'shimcha ravishda ta'sir qiladi.


"Genetika" so'zi bilan o'xshashlik atamani ishlatishda ko'plab o'xshashliklarni keltirib chiqardi. "Epigenom" "genom" atamasiga o'xshashdir va hujayraning umumiy epigenetik holatini belgilaydi. "Genetik kod" metaforasi ham moslashtirilgan bo'lib, "epigenetik kod" atamasi turli hujayralardagi turli xil fenotiplarni yaratadigan epigenetik xususiyatlar to'plamini tavsiflash uchun ishlatiladi. "Epimutatsiya" atamasi keng tarqalgan bo'lib, u hujayra avlodlarining bir qatorida yuqadigan sporadik omillar ta'sirida normal epigenomning o'zgarishini bildiradi.


Epigenetikaning molekulyar asoslari
Epigenetikaning molekulyar asoslari DNKning tuzilishiga ta'sir qilmasligiga qaramay, ba'zi genlarning faolligini o'zgartirishiga qaramay, ancha murakkabdir. Ko'p hujayrali organizmning differentsiatsiyalangan hujayralari nima uchun faqat o'ziga xos faoliyati uchun zarur bo'lgan genlarni ifoda etishini tushuntiradi. Epigenetik o'zgarishlarning xususiyati shundaki, ular hujayra bo'linishi paytida saqlanib qoladi. Ma'lumki, epigenetik o'zgarishlarning aksariyati faqat bitta organizm hayotida namoyon bo'ladi. Shu bilan birga, agar DNKdagi o'zgarish sperma yoki tuxumda sodir bo'lsa, unda ba'zi epigenetik namoyishlar avloddan avlodga o'tishi mumkin. Shu munosabat bilan, savol tug'iladi, tanadagi epigenetik o'zgarishlar haqiqatan ham DNKning asosiy tuzilishini o'zgartirishi mumkinmi? (qarang: Evolyutsiya).


Epigenetika doirasida bunday jarayonlar: paramutatsiya, genetik xatcho'plar, genomik imprinting, X-xromosomalarning inaktivatsiyasi, pozitsiya ta'siri, maternal effektlar, shuningdek gen ekspressionini boshqarishning boshqa mexanizmlari kabi keng o'rganilmoqda.


Epigenetik tadqiqotlar juda ko'p miqdordagi molekulyar biologiya usullaridan foydalanadi, jumladan xromatin immunoprecipitatsiyasi (har xil ChIP-chip va ChIP-Seq modifikatsiyalari), in situ hibridizatsiya, restriksiyon ferment metilasyonu, DNK adenin metiltransferaza (DamID) va bisulfitni aniqlash ketma-ketlik. Bundan tashqari, bioinformatika usullaridan foydalanish (kompyuter epigenetikasi) tobora ko'proq rol o'ynamoqda.


Mexanizmlar
DNK metilatsiyasi va xromatinni qayta qurish
Epigenetik omillar ma'lum genlarning ekspression faolligiga bir necha darajada ta'sir qiladi, bu hujayra yoki organizm fenotipining o'zgarishiga olib keladi. Ushbu ta'sir mexanizmlaridan biri bu xromatinni qayta qurishdir. Xromatin - bu histon oqsillari bo'lgan DNK majmuasi: DNK sferik tuzilmalar (nukleosomalar) bilan ifodalanadigan giston oqsillariga o'raladi, natijada uning yadroda siqilishi ta'minlanadi. Gen ekspressionining intensivligi genomning faol ifoda etilgan mintaqalaridagi gistonlarning zichligiga bog'liq. Xromatinni qayta qurish - bu nukleosomalarning "zichligi" va gistonlarning DNK bilan yaqinligini faol ravishda o'zgartirish jarayoni. Bunga quyida tavsiflangan ikki usulda erishiladi.


DNK metilatsiyasi
Bugungi kunga qadar eng yaxshi o'rganilgan epigenetik mexanizm DNK sitozin asoslarini metilatsiyalashdir. Genetik ekspresiyani, shu jumladan qarishni tartibga solishda metilatsiyaning roli bo'yicha intensiv tadqiqotlarning boshlanishi o'tgan asrning 70-yillarida BF Vanyushin va GD Berdyshev va boshqalarning kashshof asarlari tomonidan qo'yilgan. DNK metilatsiyasining jarayoni sitozin halqasining C5 holatida CpG dinukleotididagi sitozinga metil guruhini biriktirishdan iborat. DNK metilatsiyasi asosan ökaryotlarga xosdir. Odamlarda genomik DNKning taxminan 1% metillanadi. DNK metiltransferazlari 1, 3a va 3b deb nomlangan uchta ferment (DNMT1, DNMT3a va DNMT3b) DNK metillanish jarayoni uchun javobgardir. DNMT3a va DNMT3b deNovo metiltransferazalar bo'lib, ular rivojlanishning dastlabki bosqichlarida DNK metilatsiyasining shakllanishini amalga oshiradilar, DNMT1 esa organizm hayotining keyingi bosqichlarida DNK metilatsiyasini amalga oshiradi. Metilatsiya funktsiyasi genni faollashtirish / o'chirishdir. Ko'pgina hollarda metilatsiya gen faolligini bostirishga olib keladi, ayniqsa uning promotor mintaqalari metillanishi paytida, demetilatsiya esa uning faollashishiga olib keladi. DNK metilatsiyasi darajasidagi ahamiyatsiz o'zgarishlar ham genetik ekspression darajasini sezilarli darajada o'zgartirishi mumkinligi ko'rsatilgan.


Giston modifikatsiyalari
Gistonlardagi aminokislota modifikatsiyalari oqsil molekulasi bo'ylab sodir bo'lishiga qaramay, N-dumaloq modifikatsiyalar juda tez-tez sodir bo'ladi. Ushbu modifikatsiyalarga quyidagilar kiradi: fosforillanish, hamma joyda vujudga kelish, atsetilatsiya, metilatsiya, sumoyillash. Asetilatsiya - bu eng ko'p o'rganilgan giston modifikatsiyasi. Shunday qilib, K14 va K9 atsetiltransferaza orqali giston H3 dumini lizinlarini asetilatsiyalash xromosomaning ushbu mintaqasidagi transkripsiyaviy faollik bilan o'zaro bog'liqdir. Buning sababi, lizinni atsetillashtirish natijasida uning musbat zaryadi neytralga o'zgaradi, bu esa uning DNKdagi salbiy zaryadlangan fosfat guruhlari bilan bog'lanishini imkonsiz qiladi. Natijada, histonlar DNKdan ajralib chiqadi, bu SWI / SNF kompleksining "yalang'och" DNKiga tushishiga va transkripsiyani boshlaydigan boshqa transkripsiya omillariga olib keladi. Bu epigenetik regulyatsiyaning cis modeli.


Gistonlar modifikatsiyalangan holatini saqlab tura oladi va replikatsiya qilinganidan keyin DNK bilan bog'langan yangi gistonlar modifikatsiyasi uchun shablon vazifasini bajaradi.


Epigenetik belgilarni ko'paytirish mexanizmi giston modifikatsiyasiga qaraganda DNK metilatsiyasi uchun ko'proq o'rganilgan. Shunday qilib, DNMT1 fermenti 5-metiltsitozinga yuqori yaqinlikka ega. DNMT1 "gemimetillangan joy" ni topganda (sitozin faqat bitta DNK zanjirida metillangan joy), u sitozinni xuddi shu joyda ikkinchi ipda metillaydi.


Prionlar
MicroRNA
So'nggi paytlarda kichik interferentsiyali RNKlarning (si-RNK) genetik faollikni boshqarishda rolini o'rganishga katta e'tibor qaratilmoqda. Interferentsiya qiluvchi RNKlar polisomalar funktsiyalari va xromatin tuzilishini modellashtirish orqali mRNKlarning barqarorligi va tarjimasini o'zgartirishi mumkin.


Qiymat
Somatik hujayralardagi epigenetik meros ko'p hujayrali organizmning rivojlanishida muhim rol o'ynaydi. Barcha hujayralar genomi deyarli bir xil, shu bilan birga ko'p hujayrali organizmda atrof-muhit signallarini turlicha qabul qiladigan va bajaradigan har xil tabaqalashgan hujayralar mavjud. turli funktsiyalar... Bu "uyali xotirani" ta'minlovchi epigenetik omillar.


Dori-darmon
Ham genetik, ham epigenetik hodisalar inson salomatligiga sezilarli ta'sir ko'rsatadi. Genlarni metilatsiyasini buzishidan, shuningdek genomik imprintatsiyaga uchragan gen uchun gemizigozitdan kelib chiqadigan bir nechta kasalliklar ma'lum. Ko'pgina organizmlar uchun gistonlarning atsetilatsiya / deatsetilatsiya faolligi bilan umr ko'rish o'rtasidagi bog'liqlik isbotlangan. Ehtimol, xuddi shu jarayonlar odamlarning umr ko'rish davomiyligiga ta'sir qiladi.


Evolyutsiya
Epigenetika asosan uyali xotira nuqtai nazaridan ko'rib chiqilgan bo'lsa-da, genetik o'zgarishlar naslga o'tadigan bir qator transgenerativ epigenetik ta'sirlar mavjud. Mutatsiyalardan farqli o'laroq, epigenetik o'zgarishlar o'zgaruvchan va ehtimol maqsadga muvofiq (moslashuvchan). Ularning aksariyati bir necha avloddan keyin yo'q bo'lib ketganligi sababli, ular faqat vaqtinchalik moslashuvlar bo'lishi mumkin. Epigenetikaning ma'lum bir gendagi mutatsiyalar chastotasiga ta'siri ehtimoli masalasi ham faol muhokama qilinmoqda. APOBEC / AID sitozin deaminazlari oilasi o'xshash molekulyar mexanizmlar yordamida genetik va epigenetik merosda ishtirok etishi ko'rsatilgan. Transgenerativ epigenetik hodisalarning 100 dan ortiq holatlari ko'plab organizmlarda topilgan.


Odamlarda epigenetik ta'sir
Genomik imprinting va shu bilan bog'liq kasalliklar
Ba'zi inson kasalliklari genomik imprinting bilan bog'liq bo'lib, bu bir xil genlar qaysi ota-onadan ekanligiga qarab boshqa metilatsiya uslubiga ega. Imprinting bilan bog'liq kasalliklarning eng mashhur holatlari Angelman sindromi va Prader-Villi sindromidir. Ularning ikkalasi ham 15q mintaqada qisman o'chirilishidan kelib chiqadi. Bu ushbu lokusda genomik imprinting mavjudligi bilan bog'liq.


Transgenerativ epigenetik ta'sir
Markus Pembrey va boshqalarning fikriga ko'ra, 19-asrda Shvetsiyada ochlikka duchor bo'lgan erkaklarning nabiralari (ammo nevaralari emas) yurak-qon tomir kasalliklariga kamroq moyil, ammo diabetga ko'proq moyil bo'lib, muallifning fikriga ko'ra, bu misoldir. epigenetik irsiyat.


Saraton va rivojlanishning buzilishi
Ko'pgina moddalar epigenetik kanserogenlarning xususiyatlariga ega: ular mutagen ta'sirini ko'rsatmasdan shish paydo bo'lishining ko'payishiga olib keladi (masalan: dietilstilbestrol arsenit, geksaxlorobenzol va nikel birikmalari). Ko'pgina teratogenlar, xususan dietilstilbestrol homilaga epigenetik darajada o'ziga xos ta'sir ko'rsatadi.


Giston atsetilatsiyasi va DNK metilatsiyasining o'zgarishi turli genlarning faolligini o'zgartirib prostata saratoni rivojlanishiga olib keladi. Xun va turmush tarzi prostata saratonida gen faolligiga ta'sir qilishi mumkin.


2008 yilda AQSh Milliy sog'liqni saqlash institutlari kelgusi 5 yil ichida epigenetikani tadqiq qilish uchun 190 million dollar sarflanishini e'lon qildi. Mablag'larni ajratishga kashshof bo'lgan ba'zi tadqiqotchilarning fikriga ko'ra, epigenetika genetikadan ko'ra inson kasalliklarini davolashda ko'proq rol o'ynashi mumkin.


Epigenom va qarish
So'nggi yillarda epigenetik jarayonlar hayotning keyingi bosqichlarida muhim rol o'ynashi haqida ko'plab dalillar to'plandi. Xususan, qarish bilan metilasyon naqshlarida keng ko'lamli o'zgarishlar yuz beradi. Ushbu jarayonlar genetik nazorat ostida ekanligi taxmin qilinmoqda. Odatda metil sitozin asoslarining eng ko'p miqdori embrionlardan yoki yangi tug'ilgan hayvonlardan ajratilgan DNKda kuzatiladi va bu raqam yoshga qarab asta-sekin kamayib boradi. Sichqonlar, hamsterlar va odamlarning madaniylashtirilgan limfotsitlarida DNK metillanish darajasining xuddi shunday pasayishi aniqlangan. Bu tabiatan sistematikdir, ammo u to'qimalarga va genga xos bo'lishi mumkin. Masalan, Tra va boshq. (Tra va boshq., 2002) yangi tug'ilgan chaqaloqlarning, shuningdek o'rta va katta yoshdagi odamlarning periferik qonidan ajratilgan T-limfotsitlaridagi 2000 dan ortiq lokuslarni taqqoslaganda, ularning 23 tasi gipermetilatsiyaga uchraganligi va 6 - gipometilatsiya va metilatsiya sxemasidagi o'xshash o'zgarishlar boshqa to'qimalarda ham topilgan: oshqozon osti bezi, o'pka va qizilo'ngach. Xattinson-Gildford progiriyasi bo'lgan bemorlarda aniq epigenetik buzilishlar aniqlandi.


Yosh bilan demetilatsiya odatda DNK metilatsiyasi bilan bostiriladigan mobil genetik elementlarning (MGE) faollashishi tufayli xromosomalarning qayta tuzilishiga olib keladi deb taxmin qilinadi (Barbot va boshq., 2002; Bennett-Baker, 2003). Metilatsiya darajasining yoshga bog'liq ravishda muntazam ravishda pasayishi, hech bo'lmaganda qisman, klassik genetik qarashlar yordamida tushuntirib bo'lmaydigan ko'plab murakkab kasalliklarning sababi bo'lishi mumkin. Demontilatsiyaga parallel ravishda ontogenezda yuzaga keladigan va epigenetik regulyatsiya jarayonlariga ta'sir ko'rsatadigan yana bir jarayon bu xromatin kondensatsiyasi (geteroxromatizatsiya) bo'lib, bu yosh bilan genetik faollikning pasayishiga olib keladi. Bir qator tadqiqotlarda jinsiy hujayralarda yoshga bog'liq epigenetik o'zgarishlar ham ko'rsatildi; ushbu o'zgarishlarning yo'nalishi genga xos bo'lganga o'xshaydi.


Adabiyot
Nessa Keri... Epigenetika: zamonaviy biologiya bizning genetika, kasallik va irsiyat haqidagi tushunchamizni qanday qilib qayta yozmoqda. - Rostov-Don: Feniks, 2012. - ISBN 978-5-222-18837-8.
Izohlar
Yangi tadqiqotlar keng tarqalgan RNK modifikatsiyasini semirish bilan bog'laydi
http://woman.health-ua.com/article/475.html Yoshga bog'liq kasalliklarning epigenetik epidemiologiyasi
Holliday, R., 1990. Rivojlanish jarayonida genlar faoliyatini boshqarish mexanizmlari. Biol. Rev. Kambr. Falsafa. Soc. 65, 431-471
Epigenetika. Bio-Medicine.org. 2011-05-21 da qabul qilingan.
V.L. Chandler (2007). Paramutatsiya: makkajo'xordan sichqonlargacha. 128-hujayra (4): 641-645. doi: 10.1016 / j.cell.2007.02.007. PMID 17320501.
Jan Sapp, Gendan tashqari. 1987 yil Oksford universiteti matbuoti. Jan Sapp, "Tashkilot tushunchalari: siliat protozoa vositasi". S. Gilbert tahririda, rivojlanish biologiyasi: keng qamrovli sintez, (Nyu-York: Plenum Press, 1991), 229-258. Jan Sapp, Ibtido: Biology evolyutsiyasi Oksford universiteti matbuoti, 2003 y.
Oyama, Syuzan; Pol E. Griffits, Rassel D. Grey (2001). MIT Press. ISBN 0-26-265063-0.
Verdel va boshq, 2004 yil
Matzke, Birchler, 2005 yil
O.J. Rando va K.J. Verstrepen (2007). "Genetik va epigenetik merosning vaqt o'lchovlari". 128-hujayra (4): 655-668. doi: 10.1016 / j.cell.2007.01.023. PMID 17320504.
Jablonka, Eva; Gal Raz (iyun 2009). "Transgeneratsion epigenetik meros: tarqalish, mexanizmlar va irsiyat va evolyutsiyani o'rganish uchun natijalar." Biologiyaning choraklik sharhi 84 (2): 131-176. doi: 10.1086 / 598822. PMID 19606595.
J.H.M. Knoll, R.D. Nicholls, R.E. Magenis, J.M. Grem Jr, M. Lalande, SA Latt (1989). "Anxelman va Prader-Villi sindromlari umumiy xromosomalarning yo'q qilinishiga ega, ammo yo'q qilishning ota-onadan kelib chiqishi bilan farq qiladi." Amerika tibbiyot genetikasi jurnali 32 (2): 285-290. doi: 10.1002 / ajmg.1320320235. PMID 2564739.
Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G va boshq. Odamlarda jinsga xos, erkak yo'nalishidagi transgeneratsion javoblar. Eur J Hum Genet 2006; 14: 159-66. PMID 16391557. Robert Uinston ma'ruzada ushbu tadqiqotga murojaat qiladi; shuningdek, Lids Universitetidagi munozaraga qarang, bu erda
Epigenetika biologiya fanining nisbatan yaqinda paydo bo'lgan sohasidir va hali genetika kabi keng tanilgan emas. Bu organizm rivojlanishi yoki hujayralar bo'linishi jarayonida genlar faoliyatidagi irsiy o'zgarishlarni o'rganadigan genetika bo'limi sifatida tushuniladi.


Epigenetik o'zgarishlar deoksiribonuklein kislotada (DNK) nukleotidlar ketma-ketligini qayta tashkil etish bilan birga bo'lmaydi.


Organizmda genomning o'zida genlarning ishini boshqaradigan turli xil tartibga soluvchi elementlar mavjud, shu jumladan ichki va tashqi omillarga bog'liq. Uzoq vaqt davomida epigenetika tan olinmadi, chunki epigenetik signallarning tabiati va ularni amalga oshirish mexanizmlari to'g'risida kam ma'lumot mavjud edi.


Inson genomining tuzilishi
Ko'p sonli olimlarning ko'p yillik sa'y-harakatlari natijasida 2002 yilda turli mamlakatlar asosiy DNK molekulasida joylashgan odamning irsiy apparati tuzilishini dekodlash tugallandi. Bu 21-asr boshlarida biologiyaning ajoyib yutuqlaridan biridir.


Berilgan organizm haqidagi barcha irsiy ma'lumotlarni o'z ichiga olgan DNKga genom deyiladi. Genlar - bu juda kam ishg'ol qiladigan alohida joylar eng genom, ammo shu bilan birga uning asosini tashkil qiladi. Har bir gen inson tanasida ribonuklein kislota (RNK) va oqsil tuzilishi haqidagi ma'lumotlarni uzatishga mas'uldir. Irsiy ma'lumotni etkazib beradigan tuzilmalar kodlash ketma-ketligi deb ataladi. Genom loyihasi natijasida ma'lumotlar olingan, unga ko'ra inson genomi 30 mingdan ortiq genga baholangan. Hozirgi vaqtda mass-spektrometriyaning yangi natijalari paydo bo'lishi sababli genom 19000 ga yaqin genni o'z ichiga oladi.


Har bir insonning genetik ma'lumotlari hujayra yadrosida joylashgan bo'lib, xromosomalar deb ataladigan maxsus tuzilmalarda joylashgan. Har bir somatik hujayrada ikkita to'liq (xromosoma) xromosomalar to'plami mavjud. Har bir to'plamda (gaploid) 23 ta xromosoma - 22 oddiy (autosoma) va bitta jinsiy xromosoma - X yoki Y mavjud.


Har bir inson hujayrasining barcha xromosomalarida mavjud bo'lgan DNK molekulalari odatiy juft spiralga o'ralgan ikkita polimer zanjiridir.


Ikkala zanjir bir-birini to'rt asos bilan ushlaydi: adenin (A), sitozin (C), guanin (G) va tiamin (T). Bundan tashqari, bitta zanjirdagi A taglik faqat boshqa zanjirdagi T taglik bilan bog'lanishi mumkin, xuddi shu tarzda G baza ham S asos bilan bog'lanishi mumkin. Bunga bazani juftlashtirish printsipi deyiladi. Boshqa hollarda, juftlashish DNKning butunligini buzadi.


DNK ixtisoslashgan oqsillarga ega bo'lgan qattiq kompleks sifatida mavjud bo'lib, ular birgalikda xromatinni tashkil qiladi.


Gistonlar - xromatinning asosiy tarkibiy qismi bo'lgan nukleoproteinlar. Ular kompleks (dimer) ga ikkita strukturaviy elementni biriktirib, yangi moddalarni shakllantirishga moyildirlar, bu keyingi epigenetik modifikatsiya va tartibga solish uchun xususiyatdir.


Genetika ma'lumotlarini saqlaydigan DNK har bir hujayraning bo'linishi bilan o'z-o'zini ko'paytiradi (ikki baravar ko'payadi), ya'ni aniq nusxalarini o'zidan (replikatsiya) olib tashlaydi. Hujayraning bo'linishi paytida DNKning ikki spirali spirali orasidagi bog'lanishlar buziladi va spiralning iplari ajralib chiqadi. Keyin ularning har biriga qizi DNK zanjiri quriladi. Natijada DNK molekulasi ikki baravar ko'payadi, qiz hujayralari hosil bo'ladi.


DNK turli xil RNKlar sintezlanadigan (transkripsiya) matritsa bo'lib xizmat qiladi. Ushbu jarayon (replikatsiya va transkriptsiya) hujayralar yadrosida sodir bo'ladi va u promotor deb ataladigan genning mintaqasidan boshlanadi, uning ustida DNKni nusxa ko'chiradigan oqsil komplekslari xabarchi RNK (mRNA) hosil qiladi.


O'z navbatida, ikkinchisi nafaqat DNK ma'lumotlarini tashuvchisi, balki ribosomalarda oqsil molekulalarini sintez qilish uchun ushbu ma'lumotni tashuvchisi sifatida ham xizmat qiladi (tarjima jarayoni).


Hozir ma'lumki, oqsillarni (ekzonlar) kodlovchi odam gen zonalari genomning atigi 1,5 foizini egallaydi. Genomning ko'p qismi genlar bilan bog'liq emas va axborot uzatish nuqtai nazaridan inertdir. Oqsillarni kodlamaydigan genning aniqlangan sohalari intronlar deb ataladi.


DNKdan olingan mRNKning birinchi nusxasida ekzonlar va intronlarning butun to'plami mavjud. Keyinchalik ixtisoslashgan oqsil komplekslari barcha intron sekanslarini olib tashlaydi va eksonlarni bir-biriga bog'laydi. Ushbu tahrirlash jarayoni birlashtirish deb ataladi.


Epigenetika, hujayraning o'zi ishlab chiqaradigan oqsil sintezini boshqarishga qodir bo'lgan mexanizmlaridan birini tushuntiradi, birinchi navbatda DNKdan qancha nusxada mRNK olish mumkinligini aniqlaydi.


Demak, genom DNKning muzlatilgan qismi emas, balki faqat genlarga aylanib bo'lmaydigan dinamik tuzilma, axborot ombori.


Alohida hujayralar va umuman organizmning rivojlanishi va faoliyati bir genomda avtomatik ravishda dasturlashtirilmaydi, balki juda ko'p turli xil ichki va tashqi omillarga bog'liq. Bilimlar to'planib borgan sari, genomning o'zida genlarning ishini boshqaradigan ko'plab tartibga soluvchi elementlar mavjud ekan. Endi bu hayvonlar ustida o'tkazilgan ko'plab eksperimental tadqiqotlarda tasdiqlangan.


Mitoz paytida bo'linish paytida qiz hujayralar ota-onalaridan nafaqat barcha genlarning yangi nusxasi shaklida to'g'ridan-to'g'ri genetik ma'lumotlarni, balki ularning faoliyatining ma'lum darajasini ham meros qilib olishlari mumkin. Genetika ma'lumotlarining merosxo'rligining bu turi epigenetik meros deb ataladi.


Genlarni boshqarishning epigenetik mexanizmlari
Epigenetika predmeti - bu o'zgarish bilan bog'liq bo'lmagan gen faolligining merosini o'rganish asosiy tuzilish ularning DNKlari. Epigenetik o'zgarishlar organizmni uning mavjud bo'lishining o'zgaruvchan sharoitlariga moslashishiga qaratilgan.


Birinchi marta "epigenetika" atamasi 1942 yilda ingliz genetigi Vaddington tomonidan taklif qilingan. Merosning genetik va epigenetik mexanizmlari o'rtasidagi farq ta'sirlarning barqarorligi va takrorlanuvchanligidadir.


Cheklanmagan miqdordagi genetik xususiyatlar genda mutatsiya paydo bo'lguncha aniqlanadi. Epigenetik modifikatsiyalar odatda organizmning bir avlodi hayoti davomida hujayralarda namoyon bo'ladi. Ushbu o'zgarishlar keyingi avlodlarga etkazilganda, ular 3-4 avlodda ko'paytirilishi mumkin, keyin stimulyator omil yo'qolsa, bu transformatsiyalar yo'qoladi.


Epigenetikaning molekulyar asoslari genetik apparatning modifikatsiyasi, ya'ni DNK nukleotidlarining birlamchi ketma-ketligiga ta'sir qilmaydigan genlarning faollashishi va repressiyasi bilan tavsiflanadi.


Genlarning epigenetik regulyatsiyasi transkriptsiya darajasida (gen transkripsiyasining vaqti va tabiati), ularni sitoplazma ichiga ko'chirish uchun etuk mRNKlarni tanlash paytida, mRNKni sitoplazmada ribosomalarga tarjima qilish uchun tanlash, sitoplazmadagi mRNKning ayrim turlarini beqarorlashtirish, selektiv faollashtirish, oqsillarni faolsizlantirish sintez.


Epigenetik belgilar to'plami epigenomni anglatadi. Epigenetik transformatsiyalar fenotipga ta'sir qilishi mumkin.


Epigenetika sog'lom hujayralarning ishlashida, genlarning faollashishi va repressiyasini ta'minlashda, transpozonlar, ya'ni genom ichida harakatlanishi mumkin bo'lgan DNK mintaqalarini boshqarishda, shuningdek xromosomalarda genetik material almashinuvida muhim rol o'ynaydi.


Epigenetik mexanizmlar genomik imprintatsiya (imprinting) bilan shug'ullanadi - bu allellar qaysi ota-onadan kelib chiqqaniga qarab ma'lum genlarning ekspressioni amalga oshiriladigan jarayon. Imprinting promotorlarda DNK metilatsiyasi jarayoni orqali amalga oshiriladi, natijada gen transkripsiyasi bloklanadi.


Epigenetik mexanizmlar xron modifikatsiyalari va DNK metilatsiyasi orqali xromatindagi jarayonlarning boshlanishini ta'minlaydi. So'nggi yigirma yil ichida eukaryotik transkripsiyani tartibga solish mexanizmlari haqidagi g'oyalar sezilarli darajada o'zgardi. Klassik model ekspression darajasi xabarchi RNK sintezini boshlaydigan genning regulyativ mintaqalari bilan bog'langan transkripsiya omillari bilan belgilanadi deb taxmin qildi. Yadroda DNKning ixcham qadoqlanishini ta'minlash uchun gistonlar va gistonsiz oqsillarga passiv qadoqlash tuzilishi vazifasi berilgan.


Keyingi tadqiqotlarda tarjimani tartibga solishda gistonlarning o'rni ko'rsatildi. Giston kodi deb ataladigan narsa, ya'ni genomning turli mintaqalarida bir xil bo'lmagan gistonlarning modifikatsiyasi aniqlandi. O'zgartirilgan giston kodlari genlarning faollashishiga va repressiyasiga olib kelishi mumkin.


Genom tuzilishining turli qismlari modifikatsiyaga uchraydi. Metil, asetil, fosfat guruhlari va kattaroq oqsil molekulalari terminal qoldiqlariga biriktirilishi mumkin.


Barcha modifikatsiyalar qayta tiklanadi va ularning har biri uchun uni o'rnatadigan yoki olib tashlaydigan fermentlar mavjud.


DNK metilatsiyasi


Sutemizuvchilarda DNK metilatsiyasi (epigenetik mexanizm) boshqalarga qaraganda erta o'rganilgan. Uning gen repressiyasi bilan o'zaro bog'liqligi ko'rsatilgan. Eksperimental ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, DNK metilatsiyasi begona tabiat (viruslar va boshqalar) genomining muhim qismini bostiruvchi himoya mexanizmi.


Hujayrada DNK metilatsiyasi barcha genetik jarayonlarni boshqaradi: replikatsiya, tiklash, rekombinatsiya, transkripsiya, X-xromosomalarni inaktivatsiyasi. Metil guruhlari DNK va oqsillarning o'zaro ta'sirini buzadi, transkriptsiya omillarining bog'lanishiga to'sqinlik qiladi. DNK metilatsiyasi xromatin tuzilishiga ta'sir qiladi, transkripsiyali repressorlarni bloklaydi.


Darhaqiqat, DNK metilatsiyasi darajasining o'sishi yuqori eukaryotlar genomlaridagi kodlanmagan va takrorlanadigan DNK tarkibining nisbiy ko'payishi bilan o'zaro bog'liqdir. Eksperimental dalillar shuni ko'rsatadiki, DNK metilatsiyasi asosan begona genomning muhim qismini (takrorlanadigan rouming elementlari, virusli sekanslar, boshqa takrorlanadigan sekanslar) bostirish uchun himoya mexanizmi bo'lib xizmat qiladi.


Metilatsiya profili - aktivizatsiya yoki inhibisyon - atrof-muhit omillariga qarab o'zgaradi. DNK metilatsiyasining xromatin tuzilishiga ta'siri begona kelib chiqishi genomining muhim qismini, ya'ni takrorlanadigan harakatlanuvchi elementlarni, virusli va boshqa takrorlanadigan ketma-ketliklarni bostirish uchun sog'lom organizmning rivojlanishi va faoliyati uchun katta ahamiyatga ega.


DNK metilatsiyasi reversibl bilan sodir bo'ladi kimyoviy reaktsiya azotli asos - sitozin, natijada metil guruhi CH3 metiltsitozin hosil qilish uchun uglerodga biriktiriladi. Ushbu jarayon DNK metiltransferazalar fermentlari tomonidan katalizlanadi. Sitozinni metilatsiyalash uchun guanin kerak bo'ladi, natijada fosfat (CpG) bilan ajratilgan ikkita nukleotid hosil bo'ladi.


Faol bo'lmagan CpG sekansiyalarining to'planishi CpG orollari deb ataladi. Ikkinchisi genomda bir xil emas. Ularning aksariyati genlar promouterlarida uchraydi. DNK metilatsiyasi genlar promotorlarida, transkripsiya qilingan hududlarda va shuningdek intergenik bo'shliqlarda uchraydi.


Gipermetillangan adacıklar genlarni inaktivatsiyasiga olib keladi, bu esa tartibga soluvchi oqsillarning promotorlar bilan o'zaro ta'sirini buzadi.


DNK metilatsiyasi gen ekspressioniga va pirovardida hujayralar, to'qimalar va umuman organizmning ishiga katta ta'sir ko'rsatadi. DNK metilatsiyasining yuqori darajasi va repressiya qilingan genlar soni o'rtasida to'g'ridan-to'g'ri bog'liqlik o'rnatildi.


Metilaza faolligining yo'qligi (passiv demetilatsiya) natijasida DNKdan metil guruhlarini olib tashlash DNK replikatsiyasidan keyin sodir bo'ladi. Faol demetilatsiyaga 5-metilsitozinni replikatsiyasidan qat'i nazar sitozinga aylantiradigan fermentativ tizim kiradi. Metilatsiya profili hujayra joylashgan muhit omillariga qarab o'zgaradi.


DNK metilatsiyasini saqlash qobiliyatini yo'qotish immunitet tanqisligi, xavfli o'smalar va boshqa kasalliklarga olib kelishi mumkin.


Uzoq vaqt davomida DNKning faol demetilatsiyasi jarayonida qatnashadigan mexanizm va fermentlar noma'lum bo'lib qoldi.


Gistonlarning atsetilatsiyasi


Xromatin hosil qiluvchi translyatsiyadan keyingi giston modifikatsiyalari juda ko'p. 1960-yillarda Vinsent Alfrey ko'plab ökaryotlardan gistonlarning atsetilatsiyasi va fosforlanishini aniqladi.


Transkripsiya jarayonida gistonlarning atsetilatsiyasi va deatsetilatsiyasi (atsetiltransferaza) fermentlari muhim rol o'ynaydi. Ushbu fermentlar mahalliy gistonlarning asetilatsiyasini katalizlaydi. Gistonlarning deatsetilazalari transkripsiyani bosadi.


Asetilatsiya effekti - bu zaryad o'zgarishi tufayli DNK va gistonlar o'rtasidagi bog'lanishning zaiflashishi, natijada xromatin transkripsiya omillari uchun mavjud bo'ladi.


Asetilatsiya - bu kimyoviy atsetil guruhining (aminokislota lizini) gistonning erkin qismiga biriktirilishi. DNK metilatsiyasi singari, lizin atsetilatsiyasi ham asl genlar ketma-ketligiga ta'sir qilmaydigan genlar ekspressionini o'zgartirish uchun epigenetik mexanizmdir. Yadro oqsillarining modifikatsiyalari amalga oshiriladigan shablon giston kodi deb nomlandi.


Giston modifikatsiyalari DNK metilatsiyasidan tubdan farq qiladi. DNK metilatsiyasi bu juda barqaror epigenetik aralashuv bo'lib, aksariyat hollarda aniqlanishi mumkin.


Giston modifikatsiyasining katta qismi o'zgaruvchan. Ular gen ekspressionini tartibga solish, xromatin tuzilishini saqlash, hujayralarni differentsiatsiyasi, kanserogenez, genetik kasalliklarning rivojlanishi, qarish, DNKni tiklash, replikatsiya va tarjimaga ta'sir qiladi. Agar giston modifikatsiyalari hujayra uchun foydali bo'lsa, unda ular uzoq vaqt davom etishi mumkin.


Sitoplazma va yadro o'rtasidagi o'zaro ta'sir mexanizmlaridan biri bu transkripsiya omillarining fosforillanishi va / yoki deposforlanishidir. Fosforillanganligi aniqlangan birinchi oqsillar orasida gistonlar bo'lgan. Bu protein kinazlari yordamida amalga oshiriladi.


Fosforillangan transkripsiya omillari genlarni, shu jumladan hujayralar ko'payishini tartibga soluvchi genlarni boshqaradi. Bunday modifikatsiyalar bilan xromosoma oqsillari molekulalarida tarkibiy o'zgarishlar ro'y beradi, bu esa xromatinning funktsional o'zgarishiga olib keladi.


Yuqorida tavsiflangan gistonlarning translyatsiyadan keyingi modifikatsiyalari bilan bir qatorda, maqsadga muvofiq oqsilning yon amino guruhlariga kovalent bog'lanish orqali biriktirilishi mumkin bo'lgan kattaroq oqsillar, masalan, ubikuitin, SUMO va boshqalar mavjud bo'lib, ularning faoliyatiga ta'sir qiladi.


Epigenetik o'zgarishlar meros qilib olinishi mumkin (transgenerativ epigenetik meros). Ammo, genetik ma'lumotlardan farqli o'laroq, epigenetik o'zgarishlar 3-4 avlodda ko'payishi mumkin va bu o'zgarishlarni rag'batlantiruvchi omil bo'lmasa, ular yo'q bo'lib ketadi. Epigenetik ma'lumotlarning uzatilishi meyoz (xromosomalar sonining yarmiga kamayishi bilan hujayra yadrosining bo'linishi) yoki mitoz (hujayraning bo'linishi) jarayonida sodir bo'ladi.


Giston modifikatsiyalari normal jarayonlar va kasalliklarda asosiy rol o'ynaydi.


Regulyatsion RNKlar


RNK molekulalari hujayrada ko'plab funktsiyalarni bajaradi. Ulardan biri gen ekspressionini tartibga solishdir. Ushbu funktsiya uchun tartibga soluvchi RNKlar javob beradi, ular tarkibiga antisens RNK (aRNA), mikroRNK (miRNA) va kichik interferentsiya RNKlari (siRNA) kiradi.


Turli xil tartibga soluvchi RNKlarning ta'sir qilish mexanizmi o'xshash va genetik ekspressionni bostirishdan iborat bo'lib, u regulyatorli RNKni mRNKga qo'shimcha ravishda biriktirilishi bilan, ikkita zanjirli molekula (dsRNA) hosil bo'lishi bilan amalga oshiriladi. O'z-o'zidan dsRNA hosil bo'lishi mRNKning ribosomaga yoki boshqa tartibga soluvchi omillarga bog'lanishining buzilishiga olib keladi, tarjimani bostiradi. Shuningdek, dupleks hosil bo'lgandan so'ng, RNK aralashuvi hodisasining namoyon bo'lishi mumkin - Dicer fermenti, hujayradagi ikki zanjirli RNKni topib, uni "bo'laklarga" aylantiradi. Bunday fragment zanjirlaridan biri (siRNA) RISC oqsil kompleksi (RNK tomonidan induktsiya qilingan sustlash kompleksi) bilan bog'langan.


RISC faolligi natijasida bitta zanjirli RNK fragmenti mRNK molekulasining komplementar ketma-ketligi bilan bog'lanib, mRNKni Argonaut oilasining oqsillari bilan parchalanishiga olib keladi. Ushbu hodisalar tegishli gen ekspressionini bostirishga olib keladi.


Nazorat qiluvchi RNKlarning fiziologik funktsiyalari xilma-xil - ular ontogenezning asosiy oqsil bo'lmagan regulyatorlari vazifasini bajaradi, genlarni boshqarishning "klassik" sxemasini to'ldiradi.


Genomik imprinting


Odamda har bir genning ikki nusxasi bor, ulardan biri onadan, ikkinchisi otadan meros bo'lib qolgan. Har bir genning ikkala nusxasi har qanday hujayrada faol bo'lish qobiliyatiga ega. Genomik imprinting - bu ota-onadan meros bo'lib o'tgan allelik genlaridan faqat bittasining epigenetik jihatdan selektiv ifodasi. Genomik imprinting erkak va urg'ochi avlodlarga ta'sir qiladi. Shunday qilib, onalik xromosomasida faol bo'lgan muhrlangan gen onalik xromosomasida faol bo'ladi va barcha erkak va ayol bolalarda otalik xromosomasida "jim" bo'ladi. Genomik imprintatsiyaga uchragan genlar asosan embrional va yangi tug'ilgan o'sishni tartibga soluvchi omillarni kodlaydi.


Imprinting - bu buzilishi mumkin bo'lgan murakkab tizim. Imprinting ko'plab bemorlarda xromosomali deletsiya (xromosomalarning bir qismini yo'qotish) bilan kuzatiladi. Imprinting mexanizmining buzilganligi tufayli odamlarda paydo bo'ladigan ma'lum kasalliklar mavjud.


Prionlar


So'nggi o'n yillikda DNK nukleotidlar ketma-ketligini o'zgartirmasdan irsiy fenotipik o'zgarishlarni keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan oqsillarga - prionlarga e'tibor qaratildi. Sutemizuvchilarda prion oqsili hujayra yuzasida joylashgan. Muayyan sharoitlarda prionlarning normal shakli o'zgarishi mumkin, bu esa ushbu oqsilning faolligini modulyatsiya qiladi.


Vikner ushbu oqsillar sinfi keyingi o'rganishni talab qiladigan epigenetik mexanizmlarning yangi guruhini tashkil etadigan ko'pchiligidan biri ekanligiga ishonch bildirdi. Bu normal holatda bo'lishi mumkin va o'zgargan holatda prion oqsillari tarqalishi mumkin, ya'ni yuqumli kasallikka aylanishi mumkin.


Dastlab, prionlar yangi turdagi yuqumli moddalar sifatida topilgan bo'lsa, endi ular umumiy biologik hodisa deb hisoblanadi va oqsil konformatsiyasida saqlanadigan yangi turdagi ma'lumotlarning tashuvchisi hisoblanadi. Prion fenomeni epigenetik merosxo'rlik va translyatsiyadan keyingi darajadagi gen ekspressionini tartibga solish asosida yotadi.


Amaliy tibbiyotdagi epigenetika


Epigenetik modifikatsiyalar hujayralar rivojlanishining barcha bosqichlarini va funktsional faolligini nazorat qiladi. Epigenetik regulyatsiya mexanizmlarini buzilishi to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita turli xil kasalliklar bilan bog'liq.


Epigenetik etiologiyaga ega bo'lgan kasalliklarga imprinting kasalliklar kiradi, ular o'z navbatida gen va xromosomalarga bo'linadi, hozirgi kunda ularning soni 24 tani tashkil etadi.


Genlarni bosib chiqarish kasalliklarida ota-onalardan birining xromosoma lokuslarida monoallel ekspresiya kuzatiladi. Buning sababi genlarning onalik va otalik kelib chiqishiga qarab differentsial ravishda ifodalangan va DNK molekulasidagi sitozin asoslarining o'ziga xos metilatsiyasiga olib keladigan nuqta mutatsiyasidir. Bunga quyidagilar kiradi: Prader-Villi sindromi (otalik xromosomasida o'chirish 15) - kraniofasiyal dismorfizm, bo'yning pastligi, semirish, mushak gipotoniyasi, gipogonadizm, gipopigmentatsiya va aqliy zaiflik bilan namoyon bo'ladi; Anxelman sindromi (15-onalik xromosomasida joylashgan kritik mintaqani yo'q qilish), uning asosiy belgilari mikrobraxitsefaliya, pastki jagning kattalashishi, tilning chiqib ketishi, makrostomiya, noyob tishlar, gipopigmentatsiya; Bekvitt-Videmann sindromi (11-xromosomaning kalta qo'lidagi metilatsiyaning buzilishi), bu klassik uchlik, shu jumladan makrosomiya, omfalosel, makroglossiya va boshqalar bilan namoyon bo'ladi.


Epigenomga ta'sir ko'rsatadigan eng muhim omillar qatoriga ovqatlanish, jismoniy faollik, toksinlar, viruslar, ionlashtiruvchi nurlanish va boshqalar kiradi. Ayniqsa epigenomning o'zgarishiga sezgir davr bu prenatal davr (ayniqsa, kontseptsiyadan keyingi ikki oyni qamrab oladi) va tug'ilgandan keyingi dastlabki uch oy. Dastlabki embriogenez paytida genom oldingi avlodlardan olingan epigenetik modifikatsiyalarning ko'pini olib tashlaydi. Ammo qayta dasturlash jarayoni hayot davomida davom etadi.


Shishlarning ayrim turlari, qandli diabet, semirish, bronxial astma, turli degenerativ va boshqa kasalliklar genlar regulyatsiyasining buzilishi patogenezning bir qismi bo'lgan kasalliklarga tegishli bo'lishi mumkin.


Saraton kasalligidagi epigonga DNK metilatsiyasining global o'zgarishi, giston modifikatsiyasi, shuningdek xromatin-modifikatsiyalovchi fermentlarning ekspression profilining o'zgarishi xosdir.


Shish jarayonlari asosiy supressor genlarini gipermetilatsiya qilish orqali va bir qator onkogenlarni, o'sish omillarini (IGF2, TGF) va geteroxromatin mintaqalarida joylashgan harakatchan takrorlanadigan elementlarni faollashtirish orqali gipometillanish orqali inaktivatsiya bilan tavsiflanadi.


Shunday qilib, buyrak gipernefroid o'smalarining 19% holatlarida CpG orollarining DNKsi gipermetil qilingan va ko'krak bezi saratoni va o'pka karsinomasining kichik darajasi bilan giston atsetilatsiya darajasi va o'sma supressorining ifodalanishi o'rtasida o'zaro bog'liqlik aniqlangan - atsetilatsiya darajasi qancha past bo'lsa, gen ekspressioni kuchsizroq.


Hozirgi vaqtda DNK metiltransferazalar faolligini bostirishga asoslangan saratonga qarshi dorilar allaqachon ishlab chiqilgan va amaliyotga tatbiq etilgan, bu DNK metilatsiyasining pasayishiga, o'simta supressor genlarining faollashishiga va o'sma hujayralari ko'payishining sekinlashishiga olib keladi. Miyelodisplastik sindromni kompleks davolashda davolash uchun dekitabin (Decitabine) va azacytidine (Azacitidine) preparatlari qo'llaniladi. 2015 yildan beri ko'p miqdordagi miyelomni klassik kimyoviy davolash bilan birgalikda davolash uchun histon deatsilaza inhibitori bo'lgan panobinostat (Panibinostat) ishlatilgan. Klinik tadkikotlarga ko'ra, ushbu dorilar bemorlarning omon qolish darajasi va hayot sifatiga aniq ijobiy ta'sir ko'rsatadi.


Ayrim genlar ekspressionidagi o'zgarishlar hujayraga ta'sir etuvchi atrof-muhit omillari natijasida ham yuz berishi mumkin. Diabetes mellitus va semirishning rivojlanishida "iqtisodiy fenotip gipotezasi" deb nomlangan rol o'ynaydi, unga ko'ra embrional rivojlanish jarayonida ozuqa moddalarining etishmasligi patologik fenotipning rivojlanishiga olib keladi. Hayvonot modellarida DNK mintaqasi (Pdx1 lokus) aniqlandi, u erda to'yib ovqatlanmaslik ta'sirida giston atsetilatsiya darajasi pasaygan, bo'linish sekinlashishi va Langerxans orollari B hujayralarining differentsiatsiyasi buzilganligi va 2-toifa diabetga o'xshash holatning rivojlanishi kuzatilgan.


Epigenetikaning diagnostik imkoniyatlari ham faol rivojlanmoqda. Epigenetik o'zgarishlarni (DNK metilatsiyasining darajasi, mikroRNK ekspressioni, translyatsiyadan keyingi giston modifikatsiyalari va boshqalar) tahlil qila oladigan yangi texnologiyalar paydo bo'lmoqda, masalan, xromatin immunoprecipitatsiyasi (CHIP), oqim sitometriyasi va lazer yordamida skanerlash, bu biomarkerlarning yaqin kelajakda aniqlanishini taxmin qiladi. neyrodejenerativ kasalliklar, noyob, ko'p faktorli kasalliklar va malign neoplazmalarni o'rganish uchun laboratoriya diagnostikasi usullari sifatida kiritilgan.


Shunday qilib, epigenetika hozirda jadal rivojlanmoqda. Biologiya va tibbiyotdagi taraqqiyot shu bilan bog'liq.


Adabiyot


Ezkurdia I., Xuan D., Rodriguez J. M. va boshq. Bir nechta dalil dalillari shuni ko'rsatadiki, 19000 ga yaqin odamda proteinni kodlovchi gen bo'lishi mumkin // Inson molekulyar genetikasi. 2014 yil, 23 (22): 5866-5878.
Xalqaro genomni tartiblashtirish bo'yicha konsortsium. Inson genomini dastlabki ketma-ketligi va tahlili // Tabiat. 2001 yil, fevral 409 (6822): 860-921.
Xuan D., Xan Q., Tu Q. va boshq. Periodontitda epigenetik modulyatsiya: Adrofonektin va JMJD3-IRF4 o'qining makrofaglarda o'zaro ta'siri // Uyali fiziologiya jurnali. 2016 yil, may; 231 (5): 1090-1096.
Waddington C. H. Epigenotpye // Endeavor. 1942 yil; 18-20.
Bochkov N.P.Klinik genetika. M.: Geotar.Med, 2001 yil.
Jenueyn T., Allis C. D.Giston kodini tarjima qilish // Fan. 2001 yil 10 avgust; 293 (5532): 1074-1080.
Kovalenko T.F. Sutemizuvchilar genomining metilatsiyasi // Molekulyar tibbiyot. 2010. № 6. S. 21-29.
Alice D., Jenyuwein T., Reinberg D. Epigenetika. Moskva: Texnosfera, 2010 yil.
Teylor P. D., Poston L. Sutemizuvchilarda semirishni rivojlantirish dasturlash // Eksperimental fiziologiya. 2006. No 92. S. 287-298.
Lewin B. Genlar. M.: BINOM, 2012 yil.
Plasschaert R. N., Bartolomei M. S. Rivojlanish, o'sish, xulq-atvor va ildiz hujayralarida genomik imprinting // Rivojlanish. 2014 yil, may; 141 (9): 1805-1813.
Vikner R. B., Edskes H. K., Ross E. D.va boshq. Prion genetikasi: yangi turdagi genlar uchun yangi qoidalar // Annu Rev Genet. 2004 yil; 38: 681-707.
Mutovin G. R. Klinik genetika. Irsiy patologiyaning genomikasi va proteomikasi: o'quv qo'llanma. nafaqa. 3-nashr, Vah. va qo'shing. 2010 yil.
Romantsova T.I.Semirib ketish epidemiyasi: aniq va mumkin bo'lgan sabablar // Semirib ketish va metabolizm. 2011 yil, № 1, p. 1-15.
Bégin P., Nadeau K. S Astma va allergik kasalliklarning epigenetik regulyatsiyasi // Allergiya astma klinikasi Immunol. 2014 yil, 28-may; 10 (1): 27.
Martines J. A., Milagro F. I., Kleycombe K. J., Schalinske K. L. Yog 'to'qimalarida epigenetika, semirish, vazn yo'qotish va diabet // Oziqlanishning yutuqlari. 2014 yil, 1-yanvar; 5 (1): 71-81.
Douson M. A., Kouzarides T. Saraton epigenetikasi: mexanizmdan terapiyaga // Hujayra. 2012 yil, 6-iyul; 150 (1): 12-27.
Kaminskas E., Farrell A., Avraem S., Berd A. Tasdiqlangan xulosa: miyelodisplastik sindrom subtiplarini davolash uchun azatsitidin // Clin Cancer Res. 2005 yil, 15-may; 11 (10): 3604-3608.
Laubax J. P., Moreau P., San-Migel J..F, Richardson P. G. Ko'p miyelomni davolash uchun panobinostat // Klinik saraton kasalligi rez. 2015 yil, 1-noyabr; 21 (21): 4767-4773.
Bramsvig N. C., Kaestner K. H. Epigenetika va diabetni davolash: amalga oshirilmagan va'da? // Trends Endocrinol Metab. 2012 yil, iyun; 23 (6): 286-291.
Sandovici I., Hammerle C. M., Ozanne S. E., Konstansiya M. Endokrin pankreasning rivojlanish va atrof-muhit epigenetik dasturlash: 2-toifa diabet uchun oqibatlari // Cell Mol Life Sci. 2013 yil, may; 70 (9): 1575-1595.
Szekvolgyi L., Imre L., Minh D. X. va boshq. Epigenetika tadqiqotlarida oqim sitometrik va lazerli skanerlash mikroskopik yondashuvlar // Metodlar Mol Biol. 2009 yil; 567: 99-111.
V. V. Smirnov 1, tibbiyot fanlari doktori, professor
G. E. Leonov


FGBOU RNIMUda ularni. N.I.Pirogova, Rossiya Federatsiyasi Sog'liqni saqlash vazirligi Moskva


Epigenetika - yaqinda mustaqil tadqiqot sohasi sifatida paydo bo'lgan genetikaning bir bo'lagi. Ammo bugungi kunda bu yosh dinamik ilm tirik tizimlar rivojlanishining molekulyar mexanizmlariga inqilobiy qarashni taklif etadi.


Ko'pgina genlarning faolligi tashqaridan ta'sirlanadi degan eng jasur va ilhomlantiruvchi epigenetik farazlardan biri, hozirgi kunda namunali hayvonlarda o'tkazilgan ko'plab tajribalarda o'z tasdig'ini topmoqda. Tadqiqotchilar o'z natijalariga sharh berishda ehtiyot bo'lishadi, ammo buni inkor etmaydilar Homo sapiens irsiyatga to'liq bog'liq emas, demak u maqsadga ta'sir qilishi mumkin.


Uzoq vaqt davomida, agar olimlar haq bo'lsa va ular genlarni boshqarish mexanizmlarining kalitlarini topishga muvaffaq bo'lsalar, odam tanada sodir bo'ladigan jismoniy jarayonlarga duchor bo'ladi. Qarish ular orasida bo'lishi mumkin.


Shakl. rNK aralashuvi mexanizmi.


DsRNK molekulasi soch tolasi RNK yoki bir-birini to'ldiruvchi ikkita juft RNK zanjiri bo'lishi mumkin.
Uzoq dsRNA molekulalari Dicer fermenti yordamida hujayrada kalta bo'laklarga bo'linadi (qayta ishlanadi): uning domenlaridan biri dsRNA molekulasining uchini (yulduzcha bilan belgilangan) maxsus bog'laydi, ikkinchisi esa ikkala dsRNA zanjirida tanaffuslar (oq o'qlar bilan belgilangan) hosil qiladi.


Natijada, uzunligi 20-25 nukleotid (siRNK) bo'lgan ikki zanjirli RNK hosil bo'ladi va Dicer dsRNA parchalanishining keyingi tsikliga o'tadi va yangi hosil bo'lgan uchiga bog'lanadi.
Ushbu siRNAlar Argonaute oqsilini (AGO) o'z ichiga olgan kompleksga kiritilishi mumkin. AGO oqsiliga ega bo'lgan kompleksdagi siRNA zanjirlaridan biri hujayraning bir-birini to'ldiruvchi xabarchisi RNK (mRNA) molekulalarini topadi. AGO maqsadli mRNK molekulalarini kesadi, natijada mRNK parchalanadi yoki ribosomadagi mRNK tarjimasini to'xtatadi. Qisqa RNKlar yadroda nukleotidlar ketma-ketligi bilan ularga homolog bo'lgan genning transkripsiyasini (RNK sintezi) ham bostirishi mumkin.
(rasm, diagramma va sharh / "Tabiat" jurnali 2007 yil 1-son)


Boshqa, hali ma'lum bo'lmagan mexanizmlar ham mumkin.
Epigenetik va genetik meros mexanizmlarining farqi ularning ta'sirchanligi, takrorlanuvchanligidadir. Genetik jihatdan aniqlangan xususiyatlar tegishli genda ma'lum bir o'zgarish (mutatsiya) sodir bo'lguncha cheksiz ravishda ko'paytirilishi mumkin.
Muayyan stimullar ta'sirida yuzaga keladigan epigenetik o'zgarishlar, odatda, bitta organizm hayoti davomida bir qator hujayra avlodlarida ko'payadi. Ular keyingi avlodlarga etkazilganda 3-4 avloddan ko'p bo'lmagan holda ko'paytirilishi mumkin, keyin ularni qo'zg'atadigan stimul yo'qolsa, ular asta-sekin yo'q bo'lib ketadi.


Molekulyar darajaga qanday qaraydi? Epigenetik belgilar, bu kimyoviy komplekslarni chaqirish odat tusiga kirganidek, ular DNK molekulasining tizimli ketma-ketligini hosil qiluvchi nukleotidlarda emas, balki ular ustida va ma'lum signallarni bevosita ushlaydimi?


Juda to'gri. Epigenetik markerlar chindan ham nukleotidlarda emas, balki Ularda (metillanish) yoki ularning OUT (xromatin gistonlari, mikroRNKlarning atsetilatsiyasi).
Ushbu belgilar kelajak avlodlarga etkazilganda nima bo'lishini o'xshashlik sifatida Rojdestvo daraxti yordamida yaxshiroq tushuntirish mumkin. Avloddan avlodga o'tadigan "o'yinchoqlar" (epigenetik markerlar) undan blastotsist (8 hujayrali embrion) hosil bo'lishi paytida butunlay chiqarib tashlanadi, so'ngra implantatsiya jarayonida ular ilgari bo'lgan joylariga "qo'yiladi". Bu azaldan ma'lum bo'lgan. Ammo yaqinda ma'lum bo'lgan va bizning biologiyadagi qarashlarimizni butunlay o'zgartirgan narsa, ma'lum bir organizm hayoti davomida olingan epigenetik modifikatsiyalar bilan bog'liq.


Masalan, agar organizm ma'lum bir ta'sir (issiqlik shoki, ochlik va boshqalar) ta'sirida bo'lsa, epigenetik o'zgarishlarning barqaror induksiyasi mavjud ("yangi o'yinchoq sotib olish"). Yuqorida aytib o'tilganidek, bunday epigenetik belgilar urug'lanish va embrion shakllanishi paytida izsiz o'chiriladi va shu tariqa naslga o'tmaydi. Ma'lum bo'lishicha, bunday emas. So'nggi yillarda o'tkazilgan ko'plab tadqiqotlarda bir avlod vakillarida ekologik stresslar keltirib chiqaradigan epigenetik o'zgarishlar 3-4 keyingi avlod vakillarida topilgan. Bu yaqin vaqtgacha mutlaqo imkonsiz hisoblangan sotib olingan xususiyatlarni meros qilib olish imkoniyatini ko'rsatadi.


Epigenetik o'zgarishlarni keltirib chiqaradigan eng muhim omillar qaysi?


Bularning barchasi rivojlanishning sezgir (sezgir) bosqichlarida harakat qiluvchi omillardir. Odamlarda bu intrauterin rivojlanishning butun davri va tug'ilishdan keyingi dastlabki uch oy. Eng muhimi, ovqatlanish, virusli infektsiyalar, homiladorlik paytida onaning chekishi, D vitamini etishmasligi (quyosh nurlari bilan), onaning stressi.
Ya'ni ular organizmning o'zgaruvchan sharoitlarga moslashishini kuchaytiradi. Atrof-muhit omillari va epigenetik jarayonlar o'rtasida qanday "xabarchilar" mavjud - hali hech kim bilmaydi.


Ammo, bundan tashqari, asosiy epigenetik modifikatsiyalarni amalga oshirish mumkin bo'lgan eng "sezgir" davr perikontseptual (kontseptsiyadan keyingi dastlabki ikki oy) bo'lganligi haqida dalillar mavjud. Ehtimol, epigenetik jarayonlarga kontseptsiyadan oldin, ya'ni zigota hosil bo'lishidan oldin ham jinsiy hujayralarga maqsadli aralashish urinishlari samarali bo'lishi mumkin. Biroq, epigenom embrional rivojlanish bosqichi tugaganidan keyin ham juda plastik bo'lib qoladi; ba'zi tadqiqotchilar uni kattalarda ham tuzatishga urinmoqdalar.


Masalan, Min Joo Fang ( Ming Chju Fang) va uning Nyu-Jersidagi (AQSh) Rutgers universitetidagi hamkasblari, kattalarda, yashil choyning ma'lum bir tarkibiy qismidan (antioksidant epigallocatechin gallate (EGCG)) foydalanib, o'simta supressor genlarini (supressorlar) DNK demetilatsiyasi bilan faollashtirish mumkinligini aniqladilar.


Hozirda Qo'shma Shtatlar va Germaniyada so'nggi paytlarda saraton kasalligini aniqlash bo'yicha epigenetikani o'rganish natijalariga ko'ra o'nga yaqin dori ishlab chiqarilmoqda.
Hozir epigenetikaning asosiy masalalari nimada? Qanday qilib ularning echimi qarish mexanizmlarini (jarayonini) o'rganishga yordam berishi mumkin?


Qarish jarayoni tabiatan epigenetik ("ontogenez bosqichi sifatida") deb ishonaman. Ushbu sohadagi tadqiqotlar faqat so'nggi yillarda boshlangan, ammo agar ular muvaffaqiyat bilan toj kiydirilsa, ehtimol insoniyat kasalliklarga qarshi kurashish va umrni uzaytirish uchun kuchli yangi vositani oladi.
Hozirgi kunda kasalliklarning epigenetik xususiyati (masalan, saraton) va ularni oldini olish va davolashda yangi yondashuvlarni ishlab chiqish dolzarb masalalardir.
Agar yoshga bog'liq kasalliklarning molekulyar epigenetik mexanizmlarini o'rganish mumkin bo'lsa, ularning rivojlanishiga qarshi muvaffaqiyatli kurashish mumkin bo'ladi.