Леви и др.
Воспаление и коагуляция
2699
Рисунок 1.
Схематическое изображение
активации коагуляции и воспаления при разрыве
атеросклеротической бляшки. Воздействие крови
на воспалительные клетки, несущие тканевой
фактор, приводит к образованию тромбина и
последующему превращению фибриногена в
фибрин. Одновременно происходит активация
тромбоцитов как тромбином, так и воздействием
крови на коллаген (и другие субэндотелиальные
факторы, активирующие тромбоциты).
Связывание тканевого фактора, тромбина и
других активированных протеаз коагуляции со
специфическими PAR на воспалительных клетках
может воздействовать на воспаление, индуцируя
высвобождение провоспалительных цитокинов,
которые впоследствии дополнительно
модулируют коагуляцию и фибринолиз. Пути
коагуляции указаны прямыми стрелками;
воспалительные механизмы пунктирными
стрелками.
кофакторов V и VIII тромбином и (3) индуцированной тромбином
активации фактора XI, что приводит к дополнительным факторам IXa и
Xa. Сборка нескольких комплексов, таких как «теназный комплекс»,
состоящий из фактора X, фактора IXa, фактора VIIIa и кальция, или
упомянутого выше протромбиназного комплекса, будет заметно
облегчена, если подходящая фосфолипидная поверхность доступна и
происходит in vivo. предположительно на мембране активированных
тромбоцитов. Тромбоциты играют ключевую роль в патогенезе
тромбоза, вызванного воспалением, в частности, в случае острого
артериального тромбоза при разрыве бляшки, например, при остром
коронарном синдроме. В этих условиях эрозия интимы может
подвергать субэндотелиальный коллаген воздействию крови, что
приводит к адгезии и активации тромбоцитов.
11
Тромбоциты также могут быть активированы напрямую, например,
провоспалительными медиаторами, такими как фактор активации
тромбоцитов.
12
Как только образуется тромбин, это активирует
дополнительные тромбоциты. Активация тромбоцитов может также
ускорить образование фибрина по другому механизму. Экспрессия Р-
селектина на мембране тромбоцитов не только опосредует адгезию
тромбоцитов к лейкоцитам и эндотелиальным клеткам, но также
усиливает экспрессию тканевого фактора на моноцитах.
13
Молекулярный механизм этого эффекта основан на ядерном факторе
каппа-В (NF
-
Б) активация, индуцируемая связыванием активированных
тромбоцитов с нейтрофилами и мононуклеарными клетками. P-
селектин может легко сбрасываться с поверхности тромбоцитарной
мембраны, и было показано, что уровни растворимого P-селектина
повышаются при остром коронарном синдроме и системном
воспалении.
13
Принцип влияния протеаз коагуляции на воспаление заключается в
связывании с рецепторами, активируемыми протеазами (PAR), из
которых идентифицировано 4 типа (PAR 1–4), все они принадлежат к
семейству трансмембранных доменов, рецепторов, связанных с G-
белком.
16
Особенностью PAR является то, что они служат собственным
лигандом. Протеолитическое расщепление активированным фактором
свертывания приводит к обнажению неоаминоконца, который
активирует тот же рецептор (и, возможно, соседние рецепторы),
инициируя трансмембранную передачу сигналов. PAR 1, 3 и 4 являются
рецепторами тромбина, тогда как PAR-2
не может связывать тромбин,
но может активироваться комплексом тканевого фактора-фактора VIIa,
фактором Ха и трипсином. PAR-1 также может служить рецептором для
комплекса тканевого фактора и фактора VIIa и фактора Ха. КАР
локализуются на эндотелиальных клетках, мононуклеарных клетках,
тромбоцитах, фибробластах и гладкомышечных клетках.
16
Связывание
тромбина с его клеточным рецептором может индуцировать продукцию
ряда цитокинов и факторов роста. Связывание тканевого фактора VIIa с
PAR-2 также приводит к усилению воспалительных реакций в
макрофагах (продукция активных форм кислорода и молекул клеточной
адгезии) и, как было показано, влияет на инфильтрацию нейтрофилов и
провоспалительный цитокин (фактор некроза опухоли [TNF]-
-
, Ил-1
-
)
выражение.
17
Действительно, тканевой фактор привлек значительное
внимание как потенциальный медиатор внутриклеточной передачи
сигналов установленных воспалительных путей, функционирующий как
промежуточное звено для индуцированной фактором VIIa активации
митоген-активируемых протеинкиназ и передачи сигналов кальция.
18
Доказательства in vivo роли стимуляции воспаления протеазами
свертывания получены в недавних экспериментах, показывающих, что
введение рекомбинантного фактора VIIa здоровым людям вызывает 3-4-
кратное повышение уровней IL-6 и IL-8 в плазме.
19
Появляется все
больше доказательств роли PAR в коагуляции и воспалении в условиях
тромбоза (коронарных) артерий и его последствий. Мыши с дефицитом
PAR-4 показали отсутствие активности тромбоцитов in vivo и были
защищены от экспериментального артериального тромбоза.
20
Кроме
того, PAR-1 и PAR-4 могут опосредовать гипертрофию кардиомиоцитов и
сердечную недостаточность.
Do'stlaringiz bilan baham: 
