|
2702
Тираж
8 июня 2004 г.
индуцированная тромбином активация TAFI.
39
Недавно было высказано
предположение, что TAFI является основным ферментом,
ответственным за инактивацию фактора комплемента C5a.
54
Учитывая,
что тромбомодулин в изобилии присутствует в микроциркуляторном
русле, можно ожидать, что TAFI-опосредованная инактивация C5a
защищает микроциркуляторное русло от комплемент-опосредованного
повреждения. Лектиноподобный домен тромбомодулина выполняет
функцию ингибирования адгезии лейкоцитов к активированному
эндотелию.
55
Следовательно, тромбомодулин занимает центральное
положение на перекрестке между коагуляцией и воспалением,
активируя протеин С (с его антикоагулянтными и
противовоспалительными свойствами), ускоряя активацию TAFI (и тем
самым влияя на фибринолиз и ингибируя комплемент) и связываясь с
тромбином (что является тем самым он менее доступен для
превращения фибриногена в фибрин, активации тромбоцитов и
связывания с PAR, что влияет на воспалительную активность).
Терапевтическая перспектива ключевой роли системы протеина
С в воспалении и коагуляции лучше всего иллюстрируется тем
фактом, что введение фармакологических доз рекомбинантного
активированного протеина С приводит к значительному
снижению уровня органной недостаточности и смертности у
пациентов с тяжелым сепсисом.
56
Из клинических исследований
неясно, можно ли объяснить положительный эффект
ингибированием коагуляции или модулированием воспаления,
хотя вполне вероятно, что оба механизма играют роль. Введение
активированного протеина С при остром тромбозе после разрыва
атеросклеротической бляшки или при синдромах ишемии-
реперфузии является привлекательным вариантом, и недавно
были начаты клинические исследования в этих областях.
(включая IL-8 и MCP-1) эндотелиальными клетками и фибробластами.
60
Эффекты фибрин(огена) на мононуклеарные клетки, по крайней мере,
частично опосредованы Toll-подобным рецептором-4, который также
является рецептором эндотоксина.
61
Мыши с дефицитом фибриногена
демонстрируют ингибирование адгезии макрофагов и меньшую продукцию
цитокинов, опосредованную тромбом, in vivo.
60
Фибринолитические факторы, в частности u-PA и его рецептор (u-
PAR), могут модулировать воспалительную реакцию за счет их влияния
на привлечение и миграцию воспалительных клеток. U-PAR опосредует
адгезию лейкоцитов к сосудистой стенке или компонентам
внеклеточного матрикса (таким как витронектин), а экспрессия u-PAR на
лейкоцитах тесно связана с их миграционным и тканеинвазивным
потенциалом.
62,63
Было показано, что рекрутирование мононуклеарных
клеток в зону инфаркта у пациентов с инфарктом миокарда связано с
повышенной экспрессией u-PAR на их поверхности и приводит к
усилению воспалительной активности.
64
Механизм, лежащий в основе
влияния u-PAR и u-PA на миграцию клеток, может быть связан с
деградацией внеклеточного матрикса протеазами, которые
активируются u-PA, ассоциированными с u-PAR (такими как эластаза,
плазмин и металлопротеиназы). Однако u-PAR также проявляет
протеазо-независимые свойства, которые включают трансмембранную
передачу сигнала после взаимодействия с белками или рецепторами,
такими как витронектин и Mac-1, что приводит к продукции цитокинов
и факторов роста.
65
PAI-1 может связывать витронектин, тем самым
предотвращая ассоциацию интегрина с этим компонентом
внеклеточного матрикса и, следовательно, адгезию и миграцию клеток.
Более того, PAI-1 конкурирует с u-PAR за связывание с витронектином,
тем самым дополнительно ингибируя адгезию и миграцию клеток.
66
Исследования на мышах с дефицитом гена u-PAR подчеркивают
исключительную роль этого рецептора в переносе лейкоцитов.
67
В этих
моделях функция u-PAR в хемотаксисе не зависела от его
взаимодействия с u-PA. Соответственно, мыши с дефицитом гена u-PA
имеют нормальный набор нейтрофилов во время пневмонии,
вызванной бактериями или грибами.
67,68
хотя u-PA, по-видимому,
способствует накоплению других воспалительных клеток в
инфицированных легких.
68
Медиаторы фибринолиза также могут влиять на синтез цитокинов.
Активный конечный продукт фибринолитической системы, плазмин,
индуцирует активацию митоген-активируемых протеинкиназ и
продукцию провоспалительных цитокинов моноцитами in vitro.
69
PAI-1
ингибирует эндотоксин-индуцированный TNF-
-
продукция
мононуклеарными клетками in vitro
70
Нарушение связывания u-PAR с его
лигандами или модулирование u-PAR-зависимой передачи сигналов
клетками может повлиять на рекрутирование и инвазию лейкоцитов в
области воспаленной ткани в результате инфаркта (и, таким образом,
уменьшить размер инфаркта) или может модулировать воспалительную
реакцию на инфекцию.
Do'stlaringiz bilan baham: |
