2.2 Strukturaga asoslangan dori vositalarini loyihalash uchun odatiy klasterlash tahlilining oqim sxemasi So'nggi skorlama funktsiyalari bilan hisoblangan bog'lanish yaqinligining etarli prognozini bartaraf etish uchun tahlil qilish uchun oqsil-ligand o'zaro ta'siri va birikma 3D tuzilishi ma'lumotlaridan foydalaniladi. Strukturaga asoslangan dori dizayni uchun, boyitishni yaxshilash va potentsial nomzodlarni samarali qazib olish uchun oqsil-ligand o'zaro ta'siriga qaratilgan bir nechta skriningdan keyingi tahlillar ishlab chiqilgan:
Konsensus balli
Bir nechta ball funksiyalari bo'yicha ovoz berish orqali nomzodlarni tanlash
Protein-ligand tuzilmaviy ma'lumotlari va baholash mezoni o'rtasidagi munosabatni yo'qotishi mumkin
Klaster tahlili
Protein-ligand 3D ma'lumotlariga ko'ra nomzodlarni ko'rsating va klaster qiling
Protein-ligand o'zaro ta'sirini mazmunli ifodalash kerak.
Turlari
Ligandga asoslangan (bilvosita) va tuzilishga asoslangan (to'g'ridan-to'g'ri) dori vositalarini loyihalash strategiyalarini ta'kidlaydigan dori-darmonlarni aniqlash sikli.
Dori vositalarini loyihalashning ikkita asosiy turi mavjud. Birinchisi ligandga asoslangan dori dizayni , ikkinchisi tuzilishga asoslangan dori dizayni deb ataladi .
Ligandga asoslangan
Ligandga asoslangan dori dizayni (yoki bilvosita dori dizayni ) qiziqishning biologik maqsadi bilan bog'langan boshqa molekulalar haqidagi bilimga tayanadi. Ushbu boshqa molekulalar molekula maqsad bilan bog'lanishi uchun ega bo'lishi kerak bo'lgan minimal zarur strukturaviy xususiyatlarni belgilaydigan farmakofor modelini olish uchun ishlatilishi mumkin. [32] Boshqacha qilib aytganda, biologik nishon modeli unga bogʻlangan narsa haqidagi bilimga asoslangan holda tuzilishi mumkin va bu model oʻz navbatida maqsad bilan oʻzaro taʼsir qiluvchi yangi molekulyar obʼyektlarni loyihalash uchun ishlatilishi mumkin. Shu bilan bir qatorda, molekulalarning hisoblangan xususiyatlari va ularning eksperimental ravishda aniqlangan biologik faolligi o'rtasidagi bog'liqlik miqdoriy tuzilish-faollik munosabatlari (QSAR), kelib chiqishi mumkin. Ushbu QSAR munosabatlari o'z navbatida yangi analoglarning faolligini bashorat qilish uchun ishlatilishi mumkin.
Strukturaga asoslangan
Strukturaga asoslangan dori dizayni (yoki to'g'ridan-to'g'ri dori dizayni ) rentgen kristallografiyasi yoki NMR spektroskopiyasi kabi usullar orqali olingan biologik maqsadning uch o'lchovli tuzilishi haqidagi bilimga tayanadi . Agar maqsadning eksperimental tuzilishi mavjud boʻlmasa, tegishli oqsilning eksperimental tuzilishi asosida maqsadning homologik modelini yaratish mumkin boʻlishi mumkin. Biologik maqsad strukturasidan foydalanib, maqsadga yuqori yaqinlik va selektivlik bilan bog'lanishi taxmin qilinadigan nomzod dorilar interaktiv grafikalar va dorivor kimyogarning sezgi yordamida ishlab chiqilishi mumkin.. Shu bilan bir qatorda, yangi dori nomzodlarini taklif qilish uchun turli xil avtomatlashtirilgan hisoblash protseduralaridan foydalanish mumkin. Strukturaga asoslangan dori vositalarini loyihalashning joriy usullarini taxminan uchta asosiy toifaga bo'lish mumkin. [36] Birinchi usul - tez taxminiy o'rnatish dasturlari yordamida retseptorning bog'lovchi cho'ntagiga mos keladiganlarni topish uchun kichik molekulalarning 3D tuzilmalarining katta ma'lumotlar bazalarini qidirish orqali ma'lum bir retseptor uchun yangi ligandlarni aniqlash . Ushbu usul virtual skrining sifatida tanilgan . Ikkinchi toifa - bu yangi ligandlarning de novo dizayni. Ushbu usulda ligand molekulalari kichik qismlarni bosqichma-bosqich yig'ish orqali bog'lovchi cho'ntakning cheklovlari doirasida quriladi. Bu qismlar alohida atomlar yoki molekulyar qismlar bo'lishi mumkin. Bunday usulning asosiy afzalligi shundaki, hech qanday ma'lumotlar bazasida mavjud bo'lmagan yangi tuzilmalarni taklif qilish mumkin. Uchinchi usul - bog'lanish bo'shlig'ida tavsiya etilgan analoglarni baholash orqali ma'lum ligandlarni optimallashtirish. [36]
Majburiy sayt identifikatori
Majburiy saytni aniqlash strukturaga asoslangan dizayndagi birinchi qadamdir. [16] [40] Agar maqsad yoki etarlicha oʻxshash homologning tuzilishi bogʻlangan ligand borligida aniqlansa, u holda ligand tuzilishda kuzatilishi kerak, bunda bogʻlanish joyining joylashuvi ahamiyatsiz boʻladi. Biroq, qiziq bo'lishi mumkin bo'lgan band bo'lmagan allosterik bog'lanish joylari bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, faqat apoprotein (ligandsiz oqsil) tuzilmalari mavjud bo'lishi mumkin va yuqori yaqinlikdagi ligandlarni bog'lash potentsialiga ega bo'lmagan joylarni ishonchli aniqlash ahamiyatsiz bo'lishi mumkin. Qisqacha aytganda, bog'lash joyini aniqlash odatda konkavni aniqlashga asoslanadiProteinning dori o'lchamidagi molekulalarni sig'dira oladigan sirtlari, shuningdek , ligandlarni bog'lashni boshqaradigan tegishli "issiq nuqtalar" ( hidrofobik yuzalar, vodorod bog'lanish joylari va boshqalar) mavjud.
