А-адреноблокаторы и симпатолитики а-Адреноблокаторы

Фармакокинетика р-адреноблокаторов зависит от их липофильных или гидрофильных свойств (табл. 12-1). Липофильные средства - пропранолол, небиволол, бисопролол. Умеренной липофильностью обладают метопролол, пиндолол, бетаксолол. Гидрофильные свойства имеют надолол и атенолол.
Липофильные р-адреноблокаторы:

• 
  обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь;
  
• 
  подвергаются пресистемной элиминации (50-85% дозы инактивируется при первом прохождении через печень, т.е. до поступления к р-адренорецепторам);
  
• 
  связываются с белками плазмы на 80-95%;
  
• 
  имеют преимущественно метаболический клиренс (окисляются изоферментом 2D6; окисление пропранолола также катализируют изоферменты 1А2, 2С18, 2С19 и 3А4) и относительно короткий период полуэлиминации (обычно принимают 2-3 раза в сутки);
  

¹ Метаболизм и эффекты оксида азота подробнее рассмотрены в лекции 37.

• 
  могут быть назначены больным со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (15-35 мл/мин);
  
• 
  влияют на мозговое кровообращение и ЦНС, поскольку накапливаются в головном мозге в концентрации, в 13-20 раз более высокой, чем в крови;
  
• 
  значительно снижают риск смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях, так как повышают тонус центра блуждающего нерва и обладают выраженными антиаритмическим и противоишемическим эффектами;
  
• 
  оказывают более значительное кардиопротективное действие. Гидрофильные р-адреноблокаторы:
  
• 
  плохо всасываются из кишечника;
  
• 
  не инактивируются в печени при первом пассаже;
  
• 
  присутствуют в крови большей частью в виде свободных молекул, так как мало связываются с плазменными белками;
  
• 
  медленно элиминируются почками, имеют длительный период полуэлиминации;
  
• 
  не противопоказаны пациентам с печеночной недостаточностью.
  

Таблица 12-1. Фармакокинетика р-адреноблокаторов

Р-Адреноблокаторы	Липофильность^1, %	Биодоступность %	Период элиминации, ч	Связь с белками плазмы, %	Активные метаболиты	Кли	)енс
						печеночный	почечный
Липофильные Р-адреноблокаторы
Пропранолол	20,2	30-40	2-5	90	+	100	-
Небиволол	18	12-96	10-12	98	+	50	40
Бисопролол	2,5-4,8	90	10-12	30	-	50	50
Умеренно липофильные (амфифильные) Р-адреноблокаторы
Метопролол	1	50	3-4	10	+	100	-
Пиндолол	0,8	90	3-4	50	-	60	40
Бетаксолол	0,6	90	12-24	50	-	10	90
Гидрофильные Р-адреноблокаторы
Надолол	0,07	30-40	12-24	25	-	-	100
Атенолол	0,02	40-50	6-9	5	-	10	90

Биодоступность р-адреноблокаторов увеличивается при приеме после еды. Это обусловлено перераспределением кровотока: увеличением кровоснабжения кишечника и «обкрадыванием» печени, в результате чего снижается метаболическая активность гепатоцитов. Поступление р-адреноблокаторов в системный кровоток увеличивается у людей пожилого возраста в связи с угнетением систем биотрансформации в печени, а также при циррозе печени.
Пропранолол, метопролол и небиволол превращаются в печени в активные метаболиты. Известно, что 30% эффективности метопролола обусловлено действием активных метаболитов - а-гидроксиметил-метопролола и О-диметилметопролола, образующихся при участии изофермента 2D6. При носительстве функционально дефектных аллельных вариантов гена СУР2Э6 скорость биотрансформации и клиренс метопролола снижаются. Это сопровождается развитием побочных эффектов: выраженной артериальной гипотензии, брадикардии, атриовентрикулярной блокады. Для эффективной и безопасной фармакотерапии в таких случаях дозу метопролола необходимо снижать.
Установлены индивидуальные различия биодоступности небиволола. У пациентов с быстрым метаболизмом биодоступность небиволола составляет 12%, период полуэлиминации укорочен до 10 ч, у людей с медленным метаболизмом (при носительстве аллельных вариантов гена СУР2Э6) биодоступность небиволола почти полная, концентрация в крови выше в 23 раза, период полуэлиминации - 30-50 ч.
Эсмолол быстро гидролизуется арилэстеразой эритроцитов, печени и почек с образованием неактивного деэтерифицированного метаболита и метанола.
р-Адреноблокаторы классифицируют по продолжительности эффекта.

• 
  Средства длительного действия (период полуэлиминации - 6-24 ч): надолол, атенолол, бисопролол, бетаксолол.
  
• 
  Средства со средней продолжительностью действия (период полуэлиминации - 2-5 ч): пропранолол, пиндолол, метопролол.
  
• 
  Средство короткого действия (период полуэлиминации - 9 мин): эсмолол.
  

При повторном приеме продолжительность действия р-адреноблокаторов увеличивается: липофильные р- адреноблокаторы ухудшают печеночный кровоток (например, пропранолол снижает кровоток на 30%), а гидрофильные - ухудшают почечный кровоток и, следовательно, уменьшают почечный клиренс.