2 дарс. Ҳужайранинг қайтарилувчан ва қайтарилмас шикастланиши. Ҳужайра шикастланишининг морфологияси ва некроз: сабаблари, ривожланиш механизмлари, морфологияси. Апоптоз. Ҳужайра қариши. Мавзунинг руҳлантирувчи мақсади

Электронограммалар

	1. Ишемия соҳасидаги миокард. Миокард ишемияси (3 соатдан кейин): митохондриялар шишиши ва вакуолизацияси(М), улар матрикси очарган ва кристалар бузилган, бу илк ўзгаришлар қайтарувчан бўлади.
	2. Апоптоз таначалари ( Каунсилмен таначалари) вирусли гепатитда: цитоплазма зичлашган, органеллалар зич жойлашган, ядро бўлаги(1) конденсациялашган хроматин билан апоптоз таначага айланган гепатоцит ядроси мембранаси остида жойлашган.

Мавзунинг асосий назарий саволлари
Шикастланган ҳужайра ва тўқималардаги морфологик ўзгаришлар:
■ Ҳужайраларнинг қайтар зарарланиши :ҳужайра шишиши ,ёғли ўзгаришлар, плазма мемранаси бўртиши ва микротукчалар йўқотилиши, митохондриялар шишиши, ЭР чўзилиши, эозинофилия (цитоплазматик РНК камайиши натижасида).
■ Некроз: Эозинофилия кучайиши, ядро бужмайиши, парчаланиши ва эриши, плазматик мембрана ва органелла мембранаси қолдиқлари билан, кўп сонли миелин шакиллар, ҳужайра таркибининг ташқарига чиқиши ва ферментатив ҳазм қилиниши.
■ Тўқмалар некрози моделлари: турли хил шароитларда тўқималардаги некрозлар ҳар хил қонуниятлар асосида ривожланади: коагуляцион, коли-иквацион, гангрена, казеоз, ёғли ва фибриноид.
Ҳужайра шикастланишиниг механизмлари:
■ АТФ камайиши: энергияга боғлиқ вазифалардан кечиш → қайтарилувчи жароҳат → некроз.
■ Митохондриал шикастланиш: ATФ камайиши→ энергия талаб этувчи ҳужайра вазифаларининг бузилиши- оқибатида некрознинг вужудга келиши; баъзи ҳолатларда митохондриал оқсиллар чиқиб кетади ва апоптозга сабаб бўлади.
■ Кальций оқими: ҳужайра қисмларини шикастловчи ҳамда апоптозга олиб келиши мумкин бўлган ферментлар фаоллашуви.
■ Кислороднинг фаъол шакиллари тўпланиши: ҳужайра оқсиллари, ёғлар, нуклеин кислоталарнинг ковалент модификацияси.
■ Ҳужайра мембраналарининг ўтказувчанлиги ошиши: плазматик, лизосомал ва митохондриал мембраналар; одатда,некрозда авж нуқтага чиқади.
■ Зарарланган ДНК ва нотўғри бужмайган оқсиллар тўпланиши: апоптозни чақиради.
Ишемик ва токсик.
■ Енгил ишемия: оксидланувчи фосфатлашнинг пасайиши → АТФ ҳосил бўлиши камайиши→ Na насоси етишмовчилиги → натрий ва сув оқими → органелла ва ҳужайра шишиши (қайтар).
■ Кучли/узоқ ишемия: митохондриялар кескин шишиши, кальцийнинг митохондриялар ва ҳужайрага лизосомалар ҳамда цитоплазматик мембраналар ёрилиши билан кечадиган оқими. Ўлим, некроз ва апоптоз, митохондрияларнинг ичидан С цитохромнинг бўшатилиши оқибатида содир бўлади.
■ Реперфузион шикастланиш қон оқимининг ишемия соҳасида тикланишидан сўнг келади ва оксидатив стресс натижасида,лейкоцитлар ҳамда эндотелиал ҳужайраларнинг эркин радикалларини бўшатиши билан чақирилади. Қон эса кальций келтириб, қайтариладиган шикастланган ҳужайраларни ортиқча зўриқтириб, ўзидан кейин митохондриал жарохатланишни келтириб чиқаради, лейкоцитлар оқими эркин радикаллар ва цитокинлар ишлаб чиқарилади. Комплементнинг IgM антитаначалари йиғилиши натижасида ишемияланган тўқималарда локал фаоллаштируви кечади.
■ Кимевий моддалар жароҳатларга бевосита олиб келишлари мумкин ёки токсик метаболитларга айланишлари мумкин. Асосан кимёвий моддаларни ўзига оладиган ёки уларни чиқариб ташлайдиган органлар-жигар, зарарланадилар. Тўғридан-тўғри шикастланиш критик органеллалар, масалан,митохондриялар, ёки билвосита кимёвий моддалардан/токсинлардан ҳосил бўладиган эркин радикаллар таъсирида.
АПОПТОЗ
■ Организмнинг энгкам миқдордаги рекциясига асосланган, ҳужайра ўлимининг бошқариладиган механизми бўлиб, тўғрилаб бўлмайдиган даражада шикастланган ва яроқсиз ҳужайраларни бартараф этишнинг йўлидир. ■ Оқсиллар ва ДНКнинг ферментатив парчаланиши, каспазалар билан инициацияланиши; ва ўлик ҳужайраларнифагоцитлар ёрдамида таниб, зарарсизлантириш орқали тавсиф этилади.
■ Иккита асосий йўл билан иницияланади:
■ тириклик сигналларининг йўқолиши, ДНКнинг шикастланиши ва нотўғри денатурацияланган оқсиллар, (ER стресс); проапоптотик оқсилнинг митохондриал мембранадан цитоплазмага ўтиши ва у ерда каспазаларнинг фаоллашуви, BCL2 анти-апоптотик генларнинг фаолияти сусайиши, тириклик сигналлари билан ўсиш факторларининг тўхтатилиши, митохондриал (ички) йўл ҳисобланади.
■ Аутореактив лимфоцитлар ва шикастланишни, цитотоксик Т-лимфоцитларни бартараф этишга жавобгар, ўлим рецепторларин (TNF рецепторлари оиласи аъзолари) илдириш билан инициафциялашадиган, ўлим рецепторлари билан боғлиқ (ташқи) йўл; ўлим рецепторларини бошқа ҳужайраларга лиганд бўлиб илиниши билан инициациялашади.
Некроптоз ва пироптоз
■ Некроптоз морфологик ва некротик хусусиятлари билан, механик дастурланган ҳужайранинг ўлими апоптозни эслатади.
■ Некроптоз TNFR1 ва ДНК ва РНК вирусларнинг оқсиллари лигандланиши билан бошланади.
■ Некроптоз каспазалардан мустақил, лекинRIP1 ва RIP3 сигналларининг ўтказилишига боғлиқдир.
■ RIP1-RIP3 сигналларининг ўтказилиши митохондриал АТФни камайтириб, ROSни пайдо бўлишини чақиради ва лизосомал мембранни ўзгартиради, шу билан бирга худди некрозда бўладиган ҳужайра шишишига ва мембрананинг шикастланишига олиб келади.
■ Ҳужайра таркибидаги моддаларни ташқи муҳитга чиқарилиши некроздаги яллиғланиш жараёнига олиб келади.
■ Микроблар билан зарарлантирилган ҳужайраларда пироптоз жараёни бўлади. Бу жараёнда каспаза-1 фаоллашуви бошланғич IL-1нинг биологик актив IL-1 га айланишига олиб келади. Каспаза-1 қариндош каспаза-11 билан зарарланган ҳужайранинг ўлимига олиб келади.
Аутофагия
■ Аутофагия ҳужайраларнинг органеллаларининг цитоплазматик аутофагик вакуолаларга (аутофагосомалар) секверстланишига ва уларнинг лизосомлар билан қўшилиб ёпиқ материалларни ҳазм қилишади.
■ Аутофагия–бу адаптив жавоб бўлиб,озиқ моддаларидан маҳрум бўлганида кучайиб ҳужайранинг тирик қолиши учун ўзини-ўзи йўқотишига олиб келади. ■ Аутофагосомаларнинг юзага келиши ўнлаб оқсилларнинг ҳамжиҳат ва кетма-кет билан бошқарилади.
■ Аутофагиянинг бошқарилишининг бузилиши кўпинча касалликлар-саратон, ичакнинг яллағланиш касалликлари ва нейродегенератив бузилишларда бўлиб ўтади. Аутофагиянинг бўлиб ўтганига кўпинча аномал ҳужайра ичидги чўкма ва кальцификацияланишлар роль ўйнайди.
■ Кўп озиқланиш ёки дефектли ташиш ва катаболизм оқибатида аномал қолдиқларнинг ҳужайра ва тўқималарда.
■ Липидларнинг қолдиқлари.
■ Ёғларнинг алмашинуви бузилиши: кўп озиқланиш ёки дефектли ташиш (ташувчи оқсилларнинг дефектлари) эркин триглицеридларнинг ҳужайраларда йиғилишига олиб келади.
Ҳужайраларнинг қайтарма шикастланишиниг кўрсаткичлари:
■ холестериннинг тўпланиши: кўп озиқланиш ёки дефектли катаболизм оқибати; макрофагларда ва аткеросклероздаги томирларнинг деворларидаги силлиқ мушак ҳужайраларида оқсилларнинг тўпланиши;
буйрак каналчаларида оқсилларнинг реабсорбцияланиши; плазматик ҳужайралардаги иммуноглобулинлар
■ гликогеннинг тўпланиши: гликогенни парчаловчи лизосомал ферментларни нуқсонлари бўлган беморларнинг макрофагларида (гликоген тўпланиши касалликлари);
■ пигментлар тўпланиши:одатда парчаланмайдиган пигментлар, масалан, углерод, липофусцин (ёғларнинг перекисли оксидланишиниг маҳсулотлари) ёки темир (одатда ортиқчалигида, масалан, гемосидерозда).
■ Патологик кальцификацияланиш
■ Дистрофик кальцификация: кальцийнинг шикастланган жойларда ва некрозда ҳужайраларда тўпланиши.
■ Метастатичк оҳакланиш: гиперкальцийемия (паратиреоид гормоннинг ортишида) натижасида кальцийнинг нормал тўқималарда чўкиши ҳужайранинг ва организмни баъзи микроблардан ҳимоялайди.
Ҳужаранинг қариши
■ Ҳужаранинг қариши ҳужайранинг шикастланиши (масалан, эркин радикаллар билан) бўлинишга бўлган хусусиятиниг пасайиши (репликатив қариш), нуқсонли гемостаз ва шикастланган ДНКнинг қайта тикланишининг сусайиши.
■ ДНКнинг шикастланишининг тўпланиши: ДНК репарациясининг нуқсонли механизмлари; модел организмларнинг қаришини узайтиради.
■ Репликатив қариш: ҳужайраларнинг кетмакет хромосома охирларини (теломелаларнинг) қисқартирилиши, иккиламчи бўлинишиниг пасайиши натижасида.
■ Оқсилларнин нуқсонли гомеостази: шаперон ва протеасомаларниг вазифаларининг бузилиши натижасида.
■ Озиқ моддаларнинг ўлчовчи тизим: калорияларни камайтириш умрни узайтиради. Воситачилар IGF-1 сигналларини ўтишини камайтириб сиртуиннинг даражасини ошириши мумкин.