“yangi dori-darmonlarni kompyuterli modellashtirish” mavzusida tayyorlagan tekshirdi: Lola Kadirova

KOMPYUTER TOKSIKOLOGIYASI VA
IMMUNOINFORMATIKA
Yangi bo'lim bioinformatika yadoinformatika (yoki venominformatika, venominformatics) hayvon va o'simliklarda zahar tuzilishi va faoliyati va ularning tarkibiy qismlari (toksinlar) haqida ma'lumotlar kompyuter tahlil qilish bilan shug'ullanadi.
Biz turli xil tizimli guruhlarning hayvonlari – meduzalar, mollyuskalar, asalarilar va ari, o'rgimchaklar, chayonlar, baliqlar, ilonlar haqida gapiramiz. Maxsus bezlar tomonidan ishlab chiqarilgan bu zaharlar hayvonlarni ov qilish va yirtqichlardan himoya qilish uchun ishlatiladi. Zaharlar toksinlarning murakkab aralashmasi( ularning aksariyati enzimatik faoliyatga ega bo'lgan oqsillar), ominlar, lipidlar va boshqalar.
Bir turdagi ilon, chayon, mollyuskaning zahari 50-200 toksik tarkibiy qismlardan iborat bo'lishi mumkin. Toksinlar jabrlanuvchining tanasida (shu jumladan, inson) turli xil hujayra maqsadlariga selektiv ta'sir ko'rsatadigan yuqori faol molekulalardir.
Maqsadga ko'ra, toksinlar quyidagilarga bo'linadi:
• Gematik zaharlar (Heamotoxic) qonga ta'sir qiluvchi zaharlardir.
• Neyrotoksinlar (Neurotoxic) asab tizimiga va miyaga ta'sir qiluvchi zaharlardir.
• Myotoksinlar (Myotoxins) – mushaklarga zarar etkazadigan zaharlardir.
* Gemotoksinlar (Haemorrhaginstoxins) – qon tomirlariga zarar etkazadigan va qon ketishiga olib keladigan toksinlar.
* Gemolitik toksinlar (Haemolysinstoxins) – qizil qon hujayralariga zarar etkazadigan toksinlar.
• Nefrotoksinlar (Nephrotoxins) – buyraklarga zarar etkazadigan toksinlar.
• Kardiotoksinlar (Cardiotoxins) – yurakka zarar etkazadigan toksinlar.
* Nekrotoksinlar (Necrotoxins) to'qimalarni buzadigan toksinlar bo'lib, ularning nekrozini (nekroz) keltirib chiqaradi.
* Boshqa toksinlar.
Bundan tashqari, bu erda muhim tibbiy jihat mavjud: vaksinalar, antidotlar, turli xil terapevtik vositalar, insektitsidlar va boshqalarni ishlab chiqish.dunyoda har yili minglab odamlar zaharli hayvonlarning chaqishi natijasida halok bo'ladi.
Zahar va toksinlarning farmakologik xususiyatlari biologik modellar (kalamushlar, sichqonlar, hasharotlar) bo'yicha eksperimentlarda o'rganiladi. Hayvon zaharlarining biologik ta'siri, jumladan, molekulyar darajadagi ta'siri, ya'ni ion kanallari va membrana retseptorlari haqida ma'lumot miqdori chidamli ravishda o'sib bormoqda.
Toksik oqsillarning amino kislotalar ketma-ketligini taqqoslash, toksinlarning uch o'lchovli tuzilishini va ularning molekulyar maqsadlarini modellashtirish, filogenetik tahlil qilish va toksinlar va organizmlarning tasniflarini takomillashtirish uchun dasturiy vositalar ishlab chiqilmoqda. Kompyuter texnikasi foydalanish orqali biologik faol peptid tadqiqotlar jadalligini oshiradi va bu ishlar xarajatlarni kamaytiradi.
Maxsus toksikologik ma'lumotlar bazalari mavjud:
Toxicology Data Network http://toxnet.nlm.nih.gov/
Toxin Target Database http://www.t3db.org/
Venom Database http://www.atheris.ch/ven_data.php
Toxicoinformatics Portal http://www.pharmtao.com/Toxicoinfo/index.htm
Toxic Algae Database https://fortress.wa.gov/ecy/toxicalgae/
The EXtension TOXicology NETwork http://extoxnet.orst.edu/
Bioinformatika yana bir yangi bo'lim immunoinformatika (immunoinformatics) yoki kompyuter immunologiya hisoblanadi.
Ko'p hujayrali organizm patogen mikroorganizmlarga qarshi tanani himoya qilish uchun mo'ljallangan hujayralar paydo bo'lganida, organizmning parazit mikroblardan himoya qilish (immunitet) ni ta'minlaydigan organlar va hujayralar maxsus tizimi sifatida immunitet tizimi evolyutsiyaning ma'lum bir bosqichida paydo bo'ldi.
Immun tizimining bir qismi bo'lgan hujayralar immunokompetent deb ataldi. Granulositler, monositler, b – limfotsitlar, t-limfotsitlar, Nkcletok va boshqalar: ularning barchasi turli hujayra bosqichlari sabab suyak iligi, bir ota-bobolari kelib chiqadi.
T-limfotsitlar (t-xujayralari) suyak iligidan timusga o'tadi va u erdan taloq va limfa tugunlariga joylashadi, qon oqimi va limfa oqimidan o'tadi. Ushbu tizimning hujayra subpopulyatsiyalaridan biri t – killer (sitotoksik t-limfotsitlar).
NK hujayralari – tabiiy killer, tabiiy killer (tabiiy killer cells (NK cells)) - o'sma hujayralari va viruslar bilan kasallangan hujayralarga qarshi sitotoksiklikka ega bo'lgan katta granüler limfotsitlar. NK hujayralarining asosiy funktsiyasi-antiviral immunitetning asosiy komponenti-t-qotillarning ta'siri uchun mavjud bo'lmagan organizm hujayralarining yo'q qilinishi.
B-limfotsitlar (B-hujayralar), shuningdek granulotsitlar va monotsitlar suyak iligida pishib, etuk hujayralar qon oqimiga kiradi. B-limfotsitlar taloq va limfa tugunlarida joylashadi va plazma hujayralariga aylanishi mumkin.
Qon tomirlaridan chiqadigan monotsitlar turli organlarga va to'qimalarga kiradi, ular to'qima makrofaglariga aylanadi.
Granulotsitlar qonda aylanib yuradigan qon tomirlari ichidagi hayot aylanish jarayonidan o'tadilar va qon tomir kanalini faqat maxsus zarurat tug'ilganda, ya'ni parazitlarning mikroblarini ishg'ol qilish va tarqatish xavfi bilan tark etishadi.
Ushbu jarayonlarning nozik mexanizmlarini o'rganish natijasida tadqiqotchilar B hujayralari ham, t-qotillari ham eng samarali reaktsiyani mustaqil ravishda rivojlantira olmasligini tushunishdi. Uning to'liq namoyon bo'lishi uchun boshqa hujayralardan yordam talab qilinadi. Ushbu yordamchi funktsiya fagotsitik hujayralar (makrofaglar, dendritik hujayralar) va t-yordamchilari (ingliz tilidan. yordamchi yordamchi). Immunokompetent hujayralarning turli turlarini o'zaro ta'sir qilish jarayoni orqali eng aniq immunitet hosil bo'ladi.
Kichik peptid axborot molekulalari – immun tizimining "axborot" ta'minlashda juda muhim rol sitokin oqsillar (cytokines) o'ynaydi. Ular hujayralardagi omon qolish, ularning o'sishini rag'batlantirish yoki bostirish, differentsiatsiya, funktsional faoliyat va apoptozni aniqlash, shuningdek normal sharoitlarda va patologik ta'sirga javoban immun, endokrin va asab tizimlarining mustahkamligini ta'minlash uchun hujayralararo va tizimlararo o'zaro ta'sirlarni tartibga soladi.
Sitokinlar kichik oqsillar (molekulyar massa 8-80 kda) bo'lib, ular autokrin (ya'ni ularni ishlab chiqaradigan hujayra) yoki parakrin (yaqin hujayralarga) ta'sir qiladi. Ushbu yuqori faol molekulalarning shakllanishi va chiqarilishi qisqa muddatli va qat'iy tartibga solinadi.
Sitokinlar uchun faoliyatning murakkab tarmoq tabiati xarakterlidir. Ko'pgina hollarda tananing xujayrasi bir nechta sitokinlarning maqsadidir. Bir sitokin boshqasining shakllanishi va ishlashini tartibga solishi mumkin.
Odatda individual sitokinlar "alfavit harflari" bo'lib, butun "sitokin so'zi"ni tashkil qiladi. Va har bir sitokinning ta'siri faqat "so'z"ning kafesiga kooperativ ta'sir natijasida amalga oshiriladi.
Bularning barchasi sitokinlarning yagona tasnifini yaratishni qiyinlashtiradi. Barcha sitokinlar (va ular hozirda 100dan ko'proq ma'lum va ularning soni doimiy ravishda oshib boradi) tizimli xususiyatlar va biologik harakatlar bir necha mustaqil guruhlarga bo'linadi.
Harakat mexanizmiga ko'ra, sitokinlarning quyidagi guruhlari ajratiladi:
* yallig'lanish javobini safarbar qilish va rivojlantirishni ta'minlovchi proinflamatuar;
* yallig'lanish rivojlanishini cheklovchi yallig'lanishga qarshi;
* o'z effektiv funktsiyalari (antiviral, sitotoksik) bo'lgan uyali va humoral immunitetni (tabiiy yoki o'ziga xos) tartibga soluvchilar.
Funktsional asosda sitokinlar bir nechta katta oilalarga guruhlangan:
• Interleukin (il, interleukin, IL) (jadval 25);
• interferonlar( interferon, IFN);
• chemokines (chemokines);
• mustamlaka-ogohlantiruvchi omillar (mustamlaka stimulating factor, SSF);
• o'sma nekroz omillari (tumor necrosis factor, TNF);
* o'sish omillari (o'sish omili, GF), xususan, asab to'qimalarining o'sish omili (nerv o'sish omili, NGF).
Jadval 25-interleukinlarning ishlab chiqaruvchilari va maqsadli hujayralari

Цитокин	Hujayra ishlab chiqaruvchilarining asosiy turi	Maqsadli hujayralar
ИЛ-1	Monositarnomakrofagal hujayralar	T-limfotsitlar, b-limfotsitlar, makrofaglar, NK hujayralari, neytrofillar, fibroblastlar, bazofillar, mast hujayralari va boshqalar.
ИЛ-2	T yordamchilari	Lenfoid seriyali hujayralar( t-qotillar, t-supressorlar, t-yordamchilar), makrofaglar, NK-hujayralar
ИЛ-3	T yordamchilari	Gemopoietik hujayralar prekursorlari
ИЛ-4	T-limfotsitlar, mast hujayralari, suyak iligi stroma hujayralari	T-limfotsitlar, b-limfotsitlar, makrofaglar, fibroblastlar, epitelial hujayralar
ИЛ-5	T yordamchilari	B-limfotsitlar, eozinofillar
ИЛ-6	T-limfotsitlar, fibroblastlar, monotsitlar va makrofaglar, endotelial hujayralar, keratinotsitlar	T-limfotsitlar, b-limfotsitlar

Hujayra genomida maxsus sitokinlarni sintez qilish uchun mas'ul bo'lgan maxsus genlar mavjud. Muayyan vaqtga qadar bu genlar o'zlarining mavjudligini ko'rsatmasdan jim turishadi. Shu bilan birga, organizmga begona mikroblarni kiritishni faqat hujayra tan olish kerak, sitokin genlari ifodalanadi va tayyor sitokin molekulalari hujayra tomonidan atrof-muhitga chiqa boshlaydi.
Turli sitokinlarni qabul qilish va tanib olish uchun hujayralar o'z yuzasida maxsus murakkab molekulalarni olib yuradiretseptorlar. Sitokinlar, hujayralararo tilning bir turi bo'lib, hujayralar parazitlarga qarshi kurashda o'z kuchlarini birlashtirib, muloqot qilish, o'zaro muloqot qilish imkonini beradi. Mikroblarni joriy etish va ko'paytirish uchun organizm himoya hujayralarni safarbar qilish va himoya molekulalarini ishlab chiqarish bilan javob beradi – immunitetga javob. Immunitetga javob berish uchun u juda samarali bo'lib, uning himoya funktsiyalarini bajargan va keraksiz ravishda o'z vaqtida o'chirilgan, sitokinlar bilan ta'minlangan aniq hujayralararo o'zaro ta'sirlar zarur.
Makrofaglar ko'pincha axlat hujayralari deb ataladi, chunki ular bilan aloqada bo'lgan narsalarni qo'lga olish, absorbe qilish, o'ldirish va hazm qilish qobiliyati. Ammo ular tomonidan ishlab chiqarilgan moddalar spektri va ularning harakat tabiati bo'yicha ularni dispetcherlar deb atash mumkin. Makrofaglar oldingi hujayralar bilan aloqa qilishadi: ijobiy geribildirimning kibernetik printsipiga ko'ra, etuk makrofag maxsus sitokinlarni ishlab chiqarishi mumkin – suyak iligiga qon bilan kiradigan va progenitor hujayralarni ajratish va pishib etish jarayonlarini kuchaytiradigan o'sish omillari. Infektsion bilan, ko'plab makrofaglar mikroblarga qarshi kurashda vafot etganda, ular o'rniga suyak iligida tezlashtirilgan yangi yosh makrofaglar keladi.
Bunday tahdid, masalan, terining yoki shilliq qavatning himoya to'sig'ining yaxlitligi buzilganda, yaralanganda paydo bo'ladi. Yara parazit mikroblarni ishg'ol qilish uchun kirish eshigi bo'lib xizmat qiladi. Mikroblarning kirish eshigi orqali kirib borishi, tananing to'qimalarida ko'payishi mikroblarga qarshi kurashish uchun himoya hujayralarni safarbar qilish uchun signal sifatida xizmat qiladi.
To'g'ridan-to'g'ri kirish eshigida bakteriyalar bilan kurashish uchun fagotsitik hujayralar – granulotsitlar va makrofaglar kiradi. Ushbu hujayralarni mobilizatsiya qilishning birinchi signali o'z toksinlari molekulalari shaklida tajovuzkor bakteriyalardan olinadi. Bakteriyalar fagotsitozi bilan bir vaqtda makrofaglar yallig'lanish sitokinlarini sintez qila boshlaydi va chiqaradi – Interleukin-1, o'sma nekroz omili va boshqalar.
Sitokinlarning ta'siri ostida qon tomirlarining endoteliyasiga aylanadigan oq qon hujayralarining yopishishi, qon tomirlaridan chiqishi va infektsiya markaziga safarbarlik kuchayadi. Xuddi shu sitokinlar fagotsitlarning antibakterial faolligini oshiradi.
Interleukin-1 shuningdek, t-limfotsitlarni faollashtirish jarayoniga jalb qiluvchi va o'ziga xos immun javob mexanizmlarini o'z ichiga olgan hujayralararo signalning rolini bajaradi.
Faollashtirilgan t-limfotsitlar yallig'lanish sitokinlari resurslarini to'ldiradi, makrofaglarni faollashtiradigan gamma interferonni sintez qiladi. Bakteriyalarga qarshi kurashda fagotsitik hujayralarga katta yordam B-limfotsitlar – o'ziga xos antikorlar-immunoglobulinlar tomonidan ta'minlanadi.
Bakteriyalardan farqli o'laroq, virus hujayra ichidagi parazit hisoblanadi. Shuning uchun, ikkita yo'l bor: viruslar bilan birga viruslar bilan kasallangan hujayralarni hujum qilish va o'ldirish yoki kirish eshigida ularni joriy etishga to'sqinlik qila olmasa, hujayra ichidagi viruslarni ko'paytirishga yo'l qo'ymaslik.
Birinchi yo'lda organizmni viruslardan himoya qiluvchi turli xil sitotoksik hujayralar mavjud. Infektsiyalangan hujayraning yuzasida begona qotil hujayralari antijenlarini tanib, bunday maqsadli hujayradan o'simta nekroz faktori, proteolitik va lipolitik fermentlar va maqsadli hujayradan zarar ko'rgan boshqa molekulalarni o'z ichiga olgan sitoplazmik granulalarning tarkibini AOK qiladi. Qotil hujumining natijasi, odatda, hujayra ichidagi parazitlar bilan birga maqsadli hujayraning o'limi hisoblanadi.
Viruslarga qarshi himoya qilishning yana bir mexanizmi molekulyar hisoblanadi. Antiviral himoya qilish uchun mas'ul bo'lgan oqsillar interferon deb ataladi, bu ularning aralashish qobiliyatini aks ettiradi, ya'ni mezbon hujayradagi virusli zarrachalarning biosintezi jarayonlariga qarshi turadi.
Interferon virus infektsiyasiga javoban ishlab chiqarilgan hujayra tomonidan sintezlanadi. Ishlab chiqarish xujayrasi virus bilan kasallangan hujayralar yuzasida tegishli retseptorlari bilan bog'langan interferon molekulalarini chiqaradi (chiqaradi). Boshqa har qanday holatda bo'lgani kabi, sitokin (bu holda interferon) ning o'ziga xos retseptorlari bilan o'zaro ta'siri hujayra ichidagi signalni hujayra yadrosiga o'tkazilishiga olib keladi. Hujayra bu hujayradagi virusning o'z-o'zini takrorlanishiga to'sqinlik qiluvchi oqsillar va fermentlarni sintez qilish uchun mas'ul bo'lgan genlarni o'z ichiga oladi. Shunday qilib, interferon infektsiyalangan hujayradagi virusli zarrachalarning biosintezini bloklaydi. Bu interferon preparatlarini virusli infektsiyalarda davolash sifatida ishlatishga imkon beradi.
Immunologiya asosan kombinatoriya fani hisoblanadi. Inson immunitet tizimidagi ob'ektlarning xilma-xilligi juda katta:
* ushbu shaxsning tanasida immunoglobulin molekulalarini (Ig) yig'ishda mumkin bo'lgan kombinatsiyalarning taxminiy soni 1 milliard variantdan oshadi;
• turli hisob-kitoblarga ko'ra, inson t-hujayra retseptorlari (TCR) o'zgaruvchanlik 107-1015 turli klonotipler bir qator yotadi;
• har bir inson b-hujayralarining 1012 klonotiplari haqida bo'lishi mumkin;
* bugungi kunda ma'lum bo'lgan 500 dan ortiq allel variantlari asosiy histosumatibility kompleksining (MHC, major histocompatibility complex) i sinf molekulalari nazariy jihatdan i sinfidagi 1013 haplotiplardan ko'proq narsani ta'minlaydi;
* Nazariy jihatdan, hujayra immunitetining umumiy maqsadlari bo'lgan to'qqiz aminokislotadan tashkil topgan lineer epitoplarning umumiy soni 1011 variantidan oshadi • va antigen determinantlarining konformatsiyasi soni ham katta.
Ushbu baholash qiymatlari immun tizimining molekulyar tarkibiy qismlari va butun immunitet tizimining juda murakkabligi va o'zgaruvchanligini ko'rsatadi. Bu xilma-xillik bizning immunitetimiz "o'z" va "begonalar" ni ajratib olish va tegishli immun javoblarni ishlab chiqish qobiliyatining asosi hisoblanadi.
Axborot tadqiqotining qo'shimcha ob'ektlari quyidagilardir:
* yuqorida sanab o'tilgan juda ko'p turli xil molekulyar komponentlarning sintezi bilan yakunlangan hayajonga javoban ko'p bosqichli signalizatsiya tizimlari;
* zanjir turi emas, balki tarmoq xarakteriga ega bo'lgan tizim elementlari o'rtasidagi o'zaro ta'sirlar;
* murakkab signal uzatish tizimlari;
* immun javoblarini modulyatsiya qilishning murakkab mexanizmlari.
Bugungi kunda to'plangan ma'lumotlar barcha mumkin bo'lgan ma'lumotlarning faqat kichik qismini ifodalaydi va immunologik ma'lumotlarning miqdori har yili chidamli ravishda o'sib bormoqda. Bunday holatda, axborot "boom" immunitet javoblarining haqiqiy mexanizmlarini tushunish yoki kiruvchi immun javoblarni to'g'rilash qobiliyatimiz immunoinformatika usullaridan foydalanishga bog'liq.
Immunoinformatikaning asosiy vazifasi ko'plab immunologik ma'lumotlar bazalarining infratuzilmasiga asoslangan immunologik ma'lumotlarni qayta ishlash va tahlil qilishdir. Bunday ma'lumotlar bazalarining namunalari:
BioMed Immunology – http://www.biomedcentral.com/bmcimmunol/
MBIM Immunoligy Links
http://pathmicro.med.sc.edu/links/immunol-link.htm
HIV Molecular Immunology Database http://www.hiv.lanl.gov/content/immunology/
COPE (Cytokines & Cell Online Pathfinder Encyclopedia)
http://www.copewithcytokines.org/
BiofileSurf Immunology Databases List http://biophilessurf.info/immuno.html
IMGT (International ImMunoGeneTics information system)
http://www.imgt.org/
Immune Epitope Database http://www.iedb.org/
ImmPort https://immport.niaid.nih.gov/
Bugungi kunda bioinformatsion usullar immunologik ma'lumotlar bazalari, genomik dasturlar, T-lenfositik epitoplarni o'rganish, immun javoblarning matematik modellashtirish kabi ba'zi immunologik sohalar uchun nisbatan yaxshi rivojlangan. Immunologik bioinformatikadan foydalanishning boshqa sohalarida, masalan, oqsillarning allergiyasini tahlil qilish yoki immunoproteomikada tug'ilish bosqichida. Immunologik ma'lumotlarning kombinatoryal, sinergetik tabiati tufayli immunologik tadqiqotlarda immunoinformatika vositalari va usullaridan samarali, aniq va keng qamrovli foydalanishning ahamiyati doimiy ravishda o'sib boradi.

Xulosa.

Men ushbu bioinformatika fanidan kurs ishini tayyorlash mobaynida quyidagi asosiy ma’lumotlarga ega boldim.

Bioinformatika bu biologik ko’rsatkichlarni ifodalashda foydalaniladigan usullar va dasturlarni ishlab chiquvchi fan. Tadqiqotchi tomonidan biologiyaning biror sohasida tajribalar olib borgan sayin ushbu yo’nalishga oid biologik ma’lumotlar ko’lami ortib boraveradi. Bu esa ushbu ma’lumotlarni qo’lda analiz qilish imkonini qiyinlashtiradi. Xuddi mana shu yerda biolog axborot texnologiyalariga ehtiyoj seza boshlaydi. Biologik ko’rsatkichlarni kompyuter unga yuklangan dastur asosida hisoblaydi, guruhlarga ajratadi, analiz qiladi, qayta ishlaydi. Bu ishning aniq va qisqa vaqtda amalga oshirilishini ta’minlaydi.
Ko'pincha oqilona dori-darmonlarni ishlab chiqish yoki oddiygina oqilona dizayn deb ataladigan dori-darmonlar dizayni biologik maqsadga asoslangan yangi dori-darmonlarni topish uchun ixtirochilik jarayonidir . Preparat odatda oqsil kabi biomolekulyar funktsiyani faollashtiradi yoki inhibe qiladigan kichik organik molekuladir, bu esa o'z navbatida bemorga terapevtik ta'sir ko'rsatadi . Eng umumiy ma'noda, dori dizayni shakli va zaryadlari bilan o'zaro ta'sir qiladigan biomolekulyar maqsadni to'ldiradigan molekulalarni yaratishni o'z ichiga oladi va shuning uchun u bilan bog'lanadi.
Dori-darmonlarni loyihalashtirishning eng asosiy maqsadi - ma'lum bir molekulaning maqsadga bog'lanishini va agar u qanchalik kuchli bo'lsa, bashorat qilishdir. Molekulyar mexanika yoki molekulyar dinamikasi ning kuchini baholash uchun ko'pincha ishlatiladi molekulalararo o'zaro ta'sir o'rtasida kichik molekula va uning biologik maqsadi. Ushbu usullar bashorat qilish uchun ham ishlatiladi konformatsiya kichik molekula va kichik molekula unga bog'langanda yuz berishi mumkin bo'lgan konformatsion o'zgarishlarni modellashtirish uchun.
Yuqorida olgan bilimlarim menga kelajakda albatta aqotishiga ishonaman va amaliyotda qo’llashga harakat qilaman.