|
1.4. Синтез 3-алкиламиноиндолов из арилгидразинов
и циклических виниламинов
Поскольку ключевым интермедиатом в схеме 2 синтеза триптаминов явля-
ется енгидразин (4) [или (6)], мы предположили, что он может возникнуть при
взаимодействии арилгидразинов с циклическими виниламинами - пирролином и
тетрагидропиридином.
Действительно, оказалось, что 3-х часовое нагревание смеси эквимоляр-
ных количеств гидрохлорида фенилгидразина (23) и метилпирролина (24) в
диметилформамиде приводит к этиламино)индолу (2-
метилтриптамину) (30) с выходом 78%.
Вначале фенилгидразин присоединяется к пирролину с образованием соли
(25), в которой происходит раскрытие пирролидинового цикла и переход в ен-
гидразин (26). Далее осуществляется [3,3]-сигматропная перегруппировка
ароматизация диенонимина, циклизация анилина (28) в индолин
(29) и, наконец, превращение последнего в триптамин (30) с отщеплением ам-
миака.
По аналогичной схеме из фенилгидразина и тетрагидропиридинов (31 а, б)
образуются гомотриптамины (32а, б, выход 75 и 72%), содержащие алкильные
заместители как в боковой цепи, так и у атома азота аминопропильного фраг-
мента молекулы.
Таким образом, найден новый метод синтеза триптаминов и гомотрипта-
минов из арилгидразинов и циклических виниламинов. Получено еще одно под-
тверждение универсальной способности 3,4-диазагексадиеновой системы всту-
пать в перегруппировку по схеме сигматропного [3,3]-сдвига.
20
Раздел II. Механизм индолизацни арилгидразонов по Фишеру
Перегруппировка арилгидразонов (реакция Фишера) остается до настоя-
щего времени важнейшим методом построения индольного ядра, являющегося
основным структурным фрагментом разнообразных биологически активных со-
единений.
Общепринятая схема реакции Фишера, впервые предложенная Г. и Р. Ро-
бинсами и в дальнейшем уточненная рядом исследователей, представлена на
схеме 3.
К началу наших исследований большинство промежуточных продуктов
[(Л) - (П)] перегруппировки а именно: енгидразин (Л), диенонимин
(Н), имин (О), амин (П), превращающихся далее в соответствующие индолы (Р),
были выделены и установлено их строение.
Вместе с тем, утвердившаяся гипотеза об электрофильном характере ста-
дии образования связи вызывала большие сомнения из-за
21
несоответствия ряду экспериментальных данных (анализ этих данных приведен
в работах, выполненных на кафедре органической химии ТСХА). Мы предложи-
ли рассматривать эту важнейшую стадию с точки зрения прин-
ципа сохранения орбитальной симметрии как [3,3]-сигматропную перегруппи-
ровку 3,4-диазагексадиена (Л). Для подтверждения этой точки зрения были ис-
пользованы-критерии, выработанные теорией перициклических реакций Вуд-
ворда-Хоффмана, и позволяющие отличить согласованные процессы ([3,3]-
сдвиг) от ступенчатых Для первых характерны: малое влияние заместителей
на региоселективность процесса, первый порядок реакции, сравнительно не-
большие изменения скорости при введении заместителей различной электрон-
ной природы или замене растворителя, большие отрицательные значения энтро-
пии активации.
Ниже изложены экспериментальные данные, полученные нами при изуче-
нии кинетики и механизма реакции индолизации.
П.1. Прямое подтверждение протекания реакции индолизации по Фишеру
по схеме сигматропного [3,3]-сдвига
С целью экспериментального подтверждения концепции о согласованном
характере стадии образования связи углерод-углерод в реакции индолизации
схема 3], мы исследовали циклизацию по Фишеру монозаме-
щенных в одном из ядер дифенилгидразонов циклогексанона. Кроме этого,
для сравнения изучено поведение моно-мелш-замещенных хлорацетилдиарила-
минов в реакции Штолле.
П.1.1. Циклизация лора-замещенных а,а-дифенилгидразонов
циклогексанона
Данная модельная схема выбрана исходя из следующих соображений.
Ожидали обнаружить сильное влияние электронодонорных и электроноакцеп-
22
торных заместителей в гидразоне (33) на направление циклизации в том случае,
если образование связи С-С происходит по схеме электрофильного замещения;
другими словами, должен был преобладать один из тетрагидрокарбазолов [(34),
если R-донор, или (35), если R-акцептор].
Вместе с тем, если рассматривать превращение с позиций
принципа сохранения орбитальной симметрии, то есть как согласованный про-
цесс, в котором шестичленное переходное состояние (М) имеет вид двух выс-
ших занятых молекулярных орбиталей типа аллильных радикалов (М,), то в
этом случае влияние радикала R в гидразоне (33) невелико и должны образо-
ваться оба возможных изомера (34) и (35) примерно в равных соотношениях.
При исследовании циклизации гидразонов (33 а, б) в различных условиях
обнаружено, что в результате реакции всегда образуется смесь изомерных тетра-
гидрокарбазолов (34 а, б) и (35 а, б), причем их соотношение примерно равно.
23
Циклизацию проводили нагреванием соответствующих исходных реагентов
(диарилгидразин и циклогексанон) в изопропиловом спирте в присутствии ки-
слот, термическую индолизацию - в диэтиленгликоле.
Таблица 1
Количественное соотношение
образующихся изомерных тетрагидрокарбазолов 34 а, б и 35 а, б
Количественное соотношение образующихся изомерных тетрагидрокарба-
золов (34 а, б) и (35 а, б) определяли независимо методами ГЖХ, ИК- и масс-
спектрометрии. Все методы дали совпадающие результаты, приведенные в таб-
лице 1.
Как видно из данных таблицы 1, даже в случае такого сильного электроно-
донорного заместителя, как метокси-группа, в значительных количествах обра-
24
зуется изомер (35 а), то есть возникает новая связь С-С с незамещенным аро-
матическим ядром. В том случае, когда образуется большее количество
изомера (34 б). Однако соотношение изомеров (34 б : 35 б) еще ближе к 1, чем
при Вместе с тем, хорошо известно, что относительные скорости реак-
ций электрофильного замещения в анизоле примерно в 10
7
— 10
10
раз выше, чем
в хлорбензоле.
Эти данные подтверждают правильность концепции образования связи
С-С на второй стадии реакции Фишера по схеме сигматропной [3,3]-
перегруппировки.
Строение изомерных тетрагидрокарбазолов (34 а, б) и (35 а, б) было под-
тверждено их встречным синтезом из карбазолов (36 а, б) и (37) по реакции
Ульмана.
Do'stlaringiz bilan baham: |
