|
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КОМПЛЕКСА
ЛАППАКОНИТИНА С ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТОЙ
Ф.С. Зарудий, Р.Ю. Хисамутдинова, Н.Ж. Басченко,
М.С. Юнусов, Ю.И. Муринов
Институт органической химии УНЦ РАН, 450054, Уфа, пр. Октября, 71
newpharm@anrb.ru
В настоящее время в клинической практике применяются различные медицинские препа-
раты, содержащие производные глицирризиновой кислоты (ГК), получаемые из корня солод-
ки. Наличие полярных гидрокси- и карбоксильных групп обуславливает способность ГК к об-
разованию комплексов с органическими молекулами, в результате чего наблюдается снижение
побочного токсического действия основного препарата и усиление его фармакологической
эффективности [1].
В случае с лаппаконитином (ЛА), являющимся действующим веществом противоарит-
мического препарата аллапинин, оказалось возможным получить комплекс состава 1:4
(ЛА:ГК). По значениям LD
50
комплекс ЛА с ГК относится к классу умереннотоксичных со-
единений [3,4].
На экспериментальных моделях аритмий различного генеза, вызванных химическими
соединениями, комплекс не уступал аллапинину по способности устранять возникшие на-
рушения ритма, удлинять латентный период возникновения аритмии и превосходил препа-
рат сравнения по продолжительности оказываемого им антиаритмического эффекта. [3].
Эффективная доза комплекса ЛА с ГК, предупреждающая течение и исход аконитиновой и
хлоридкальциевой аритмии у 50 % крыс (ED
50
), составила, как и у аллапинина – 0,3 мг/кг.
Широта его терапевтического действия (LD
50
/ЕD
50
) была выше в 7 раз по сравнению с гид-
робромид лаппаконитином (аллапинин). Выраженный противофибрилляторный эффект
комплекса наблюдался и на моделях аритмий желудочкового типа, вызванных электриче-
ской стимуляцией миокарда крыс и двустепенной перевязкой коронарной артерии у собак
по методу А. Harris.
В дозах, вызывающих выраженный и длительный антиаритмический эффект, комплекс
ЛА с ГК не угнетал сократительную способность миокарда и не снижал системное артери-
альное давление, что является благоприятным дополнением к спектру его антиаритмическо-
го действия. В экспериментах, выполненных на крысах при внутривенной инфузии со ско-
ростью кратной 2ED
50,
уровень аритмогенности комплекса оказался ниже, чем у аллапинина.
Многие современные антиаритмические препараты, в дозах оказывающих противо-
аритмический эффект, вызывают угнетение ганглионарной проводимости, обладают М-
холинолитическим или адренолитическим действиями, что в ряде случаев значительно огра-
ничивает их сферу практического применения. Комплекс ЛА с ГК в острых опытах на ане-
стезированных кошках в дозах 0,5-2 мг/кг (в/в) не изменял гипотензию и брадикардию, обу-
словленную внутривенным введением ацетилхолина или электрическим раздражением пе-
риферического конца блуждающего нерва, т.е. не оказывал блокирующего действия на сер-
дечные ганглии блуждающего нерва и не влиял на М-холинорецепторы сердца и сосудов.
Результатами проведенных доклинических токсикологических исследований установ-
лено, что комплекс ЛА с ГК в опытах на крысах в дозах 2, 50 и 100 мг/кг при 60 дневном
применении, хорошо переносится подопытными животными, о чем свидетельствовали дан-
ные веса животных, уровень лейкоцитов и эритроцитов, данные биохимических исследова-
ний сыворотки крови. Кумулятивное действие комплекса было слабо выражено и носило
функциональный характер. Комплекс в дозах 1-5 мг/кг достоверно не изменял продолжи-
тельность наркотического действия гексенала и хлоргидрата, в дозе 50 мг/кг уменьшал ин-
тенсивность и продолжительность судорожного действия кортизола. Комплекс ЛА с ГК в
дозах 2,5-5 мг/кг не влиял на прочно выработанные, в условиях лабиринта и двигательно-
18
пищевые условные рефлексы крыс. Его действие на центральную нервную систему было
выражено слабо и проявлялось в дозах более чем в 10-40 раз превышающих эффективные
противоаритмические дозы.
Комплекс в дозе 100 мг/кг не вызывал статистически достоверного снижения уровня
гемагглютининов, не оказывал статистически значимых изменений активности и интенсив-
ности фагоцитоза - не оказывал токсического действия на иммунную систему у крыс.
В эффективной терапевтической дозе и в дозе в 10 раз ее превышающей, в опытах на
морских свинках, комплекс не вызывал признаков реакции общей анафилаксии, аллергизи-
рующего действия, не вызывает кожно-раздражающего действия при нанесении на кожу в
опытах на крысах.
В экспериментах по исследованию мутагенной активности комплекса, не отмечалось
повышенной чувствительности половых клеток самцов к его воздействию на каких-либо от-
дельных стадиях сперматогенеза. Число мест имплантации живых эмбрионов, пред-, пост-
имплантационная и общая эмбриональная гибель эмбрионов для всех стадий сперматогенеза
также находилась в пределах контрольных значений. комплекс не вызывал генетических из-
менений ни в соматических, ни в половых клетках мышей и крыс.
Таким образом, в результате комплексообразования лаппаконитина с глицирризиновой
кислотой в молярном соотношении 1:4, наряду с усилением главного - противоаритмическо-
го действия, оказалось возможным в 8 раз снизить побочное токсическое действие основно-
го препарата. Используя лаппаконитин в меньших, по сравнению с алллапинином, дозах, в
клинических условиях при различных аритмиях можно будет достичь терапевтического эф-
фекта без существенных токсических действий, присущих многим антиаритмическим пре-
паратам. Комплекс ЛА с ГК не оказывает токсического действия на иммунную систему, не
обладает аллергенным, мутагенным, эмбриогенным и и тератогенным действиями. Полу-
ченные данные позволят считать его малотоксичным и предполагают безопаснсть его при-
менения у больных лечебной практике..
1. Толстиков Г.А., Балтина Л.А. Солодка: биоразнообразие, химия, применение в меди-
цине, Новосибирск: Академическое издательство «Гео», 2007, 311 с.
2. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармаколо-
гических веществ: под общ. ред. В.П. Фисенко, М.: ЗАО «ИИА «Ремедиум», 2000.
3. Хисамутдинова Р.Ю., Басченко Н.Ж., Зарудий Ф.С. Экспериментальная и клиниче-
ская фармакология, 2006, 69, 3, 26.
4. ГОСТ 12.1.007-76* ССБТ. Вредные вещества. Классификация и общие требования
безопасности.
19
Do'stlaringiz bilan baham: |
