|
АДДУКТЫ ПРИРОДНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ И ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ
КИСЛОТЫ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ.
МЕХАНОХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ И СВОЙСТВА
А.В. Душкин, В.И. Евсеенко, Е.С. Метелева, Т.Г. Толстикова,
М.П. Долгих, М.В. Хвостов
Институт химии твердого тела и механохимии СО РАН,
Российская Федерация, 630128, Новосибирск, ул. Кутутеладзе, 18,
dushkin@solid.nsc.ru
Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН,
630090, Новосибирск, пр. акад. Лаврентьева, 9
Одним из важнейших направлений развития современной фармации является разработка
эффективных средств доставки активных ингредиентов лекарственных средств – так назы-
ваемые “Drug Delivery Systems”. В русле этого направления лежит повышение эффективно-
сти и безопасности твердых лекарственных форм путем коррекции их солюбилизационных
характеристик. Для создания лекарственных средств с направленной скоростью высвобож-
дения действующих веществ, весьма перспективны методы химии твердого тела, а именно
использование механохимических превращений в смесях твердых веществ. Преимуществам
механохимической технологии является возможность проведения технологического процес-
са в одну стадию механической обработки порошкообразного материала, а также отсутствие
растворителей, расплавов и технологических операций, связанных с их использованием. В
настоящей работе исследованы возможности механохимического синтеза и свойства аддук-
тов малорастворимых лекарственных веществ (ЛВ) и природных полисахаридов – арабино-
галактана из лиственницы Сибирской и Гмелина, фруктового пектина и хитозана, а также
глицирризиновой кислоты, полусинтетического полисахарида гидроксиэтилкрахмала, био-
синтетических декстранов и бета-циклодекстрина. Используемые нами полисахариды явля-
ются фармацевтически приемлемыми для использования в составе лекарственных средств.
По ряду причин жидкофазные (из растворов и расплавов) способы получения их твердых
дисперсий/аддуктов с малорастворимыми в воде лекарственными веществами имеют суще-
ственные ограничения. В этих случаях механохимический путь получения таких композици-
онных материалов является наиболее эффективным.
В настоящей работе нами получены твердые дисперсии малорастворимых лекарствен-
ных веществ и арабиногалактана, пектина, хитозана, гидроксиэтилкрахмала, бета-
циклодекстрина, декстранов 10, 40 и 70, а также глицирризиновой кислоты. Физико-
химические изменения в твердых фазах после механической активации в планетарной (40g)
и ротационной (1g) шаровых мельницах в смесях исследованных веществ в различных весо-
вых соотношениях исследованы методами рентгенофазового анализа, дифференциальной
сканирующей калориметрии, ВЭЖХ и оптической микроскопии. Молекулярная динамика
межмолекулярных взаимодействий в растворах также исследована методами ЯМР-
релаксации. Произведены гель-хроматографические исследования молекулярно-массовых
характеристик полисахаридов и их самоассоциации. Обнаружено значительное повышение
растворимости лекарственных субстанций из полученных дисперсий за счет образования
водорастворимых комплексов лекарственных веществ с примененными комплексообразова-
телями. Так, при комплексообразовании, общая концентрация ЛВ в растворе С
лв
будет равна
сумме концентраций свободного ЛВ
рр
и ЛВ, находящегося в составе комплексов.
С
лв
= [ЛВ
рр
] + [ЛВ
комплекс
]
Увеличение растворимости ЛВ в растворе, в присутствии комплексообразователя будет
Х= С
лв
/[ЛВ
рр
]. Значение повышения растворимости удобно использовать в качестве крите-
рия прочности образующихся межмолекулярных комплексов, поскольку величина Х прак-
16
тически пропорциональна константе его стабильности. Примеры численных значений экс-
периментально измеренных Х некоторых малорастворимых лекарственных веществ из твер-
дых дисперсий с комплексообразователями, приготовленных в весовом соотношении 1:10
приведены в таблице.
Лекарственное
вещество
Комплексообразователь
Увеличение рас-
творимости Х,
без м/а
Увеличение рас-
творимости Х,
после м/а
Диазепам
арабиногалактан 1,8
2,4/48,2*
Диазепам
пектин
отсутствует 14
Диазепам
бета-циклодекстрин 1,7
1,8
Диазепам
декстран-40 1,04
1,92
Ммезапам
арабиногалактан 4,9
19,1/140,6*
Мезапам
пектин
отсутствует 77
Мезапам
бета-циклодекстрин 4,1
4,6
Азалептин
арабиногалактан 4,4
20,5/107,9*
Азалептин
пектин
отсутствует 41
Азалептин
бета-циклодекстрин 11,7
15,1
Индометацин
арабиногалактан 1,1
9,9/40,4*
Индометацин
бета-циклодекстрин 1,2
2,4
Ибупрофен
арабиногалактан
отсутствует 16,5*
Нифедипин
арабиногалактан 1,8
6,9
Нифедипин
глицирризиновая кислота 1,3
5,1
Иодантипирин
арабиногалактан 1,6
11,5*
* механохимическая активация в ротационной шаровой мельнице.
Арабиногалактан и глицирризиновая кислота во всех случаях являются наиболее эффек-
тивными комплексообразователеми и позволяют достичь наибольшей растворимости иссле-
дованных ЛВ. В обоих случаях молекулы ЛВ включаются в самоассоциаты вышеуказанных
комплексообразователей – тримеров, гексамеров и додекамеров в случае арабиногалактана
или в мицеллы, состоящие из 60-90 молекул глицирризиновой кислоты. Механохимический
метод синтеза весьма значительно (до ~20 раз) увеличивает прочность межмолекулярных
комплексов, вероятно, за счет их формирования в безводной твердой среде или в процессе
неравновесного растворения твердых дисперсии.
В проведенных в НИОХ СО РАН токсико-фармакологических испытаниях механохими-
чески синтезированных композитов арабиногалактана и лекарственных веществ показано
снижение (до 20 раз) терапевтической дозы при сохранении базовой фармакологической ак-
тивности, а так же снижение побочных эффектов, например, ульцерогенности у нестероид-
ных противовоспалительных препаратов. Показана перспективность использования полу-
ченных в настоящей работе механохимическим путем твердых дисперсий/аддуктов малорас-
творимых лекарственных веществ с полисахаридами и другими родственными соединения-
ми, как основы лекарственных средств повышенной эффективности и безопасности.
17
Do'stlaringiz bilan baham: |
