|
НЕЙРОТРОПНЫЕ СВОЙСТВА КАРКАСНЫХ
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С АДАМАНТАНОМ
Л.В. Аникина, Ю.Б. Вихарев
Институт технической химии Уральского отделения РАН,
614013 г. Пермь, ул. Королева, 3
farm.inv@mail.ru
Азотсодержащие производные адамантана широко известны своей биологической ак-
тивностью и на их основе были созданы и продолжают создаваться лекарственные средства.
В медицинской практике используют противовирусный препарат ремантадин, нейротропные
препараты мидантан и мемантин. Особенности биологического действия производных ада-
мантана часто связаны с объемным липофильным ядром. Липофильность адамантанового
ядра обеспечивает взаимодейсвтие как с биологическими мембранами, содержащими ли-
пидный слой, так и с гидрофобными участками белковых молекул, входящими в структуру
рецепторов. Введение адамантанового фрагмента в молекулу биологически активных гете-
роциклов изменяет их фармакологическое действие.
Настоящая работа посвящена исследованию нейротропной активности и цитотоксично-
сти четырех производных адамантана, синтезированных в Институте технической химии
УрО РАН (Пермь) к.х.н. Рожковой Ю.С., – 4’H-спиро[адамантан-2,3’-[1]изокарбостерила],
4’H-спиро[адамантан-2,3’-[1]метилтиоизохинолина], 4’H-спиро-[адамантан-2,3’-[1]бензил-
тиоизохинолин] гидрохлорида, амида 2-(2Н’,4H’-спиро-[адамантан-2,3’-[6,7]диметокси-
изохинолин]-[1]-илиден)-уксусной кислоты.
Нейротропные свойства соединений были оценены в тестах «горячая пластинка», «при-
поднятый крестообразный лабиринт» и «открытое поле». Для всех соединений в дозе
50 мг/кг примерно в одинаковой степени характерно угнетающее влияние на исследователь-
ское поведение мышей. Соединения не влияют на двигательную активность мышей. Амид 2-
(2Н’,4H’-спиро[адамантан-2,3’-[6,7]диметоксиизохинолин]-[1]-илиден)-уксусной
кислоты
оказывают выраженный анксиолитический эффект в тесте «приподнятый крестообразный
лабиринт», увеличивая время нахождения в открытых рукавах лабиринта по сравнению с
данными контрольной группы животных. Данный эффект является дозозависимым. В иссле-
дуемом диапазоне доз максимальный анксиолитический эффект наблюдается при введении
дозы 100 мг/кг – время нахождения мышей в открытом рукаве приподнятого лабиринта уве-
личивается в 15 раз. При введении дозы 50 мг/кг время нахождения мышей в открытом ру-
каве лабиринта увеличивается в 7 раз. При введении дозы 25 мг/кг – эффект не наблюдается.
Цитотоксичность соединений по МТТ-тесту определяли на двух линиях клеток с раз-
ным генезом: RD – человеческая эмбриональная рабдомиосаркома и SPEV – почечный эпи-
телий эмбриона свиньи. Соединения инкубировались с культурами клеток в течение 72 ча-
сов. Для сравнения цитотоксичности соединений была рассчитана ингибирующая концен-
трация ИК
50
. Таким образом, был оценен цитотоксичный потенциал соединений по отноше-
нию к опухолевым и нормальным клеткам.
ИК
50
4’H-спиро[адамантан-2,3’-[1]изокарбостерила] равна 322,18 мкМ к линии RD и
583,06 мкМ к линии SPEV.
ИК
50
4’H-спиро[адамантан-2,3’-[1]метилтиоизохинолина] равна 67,04 мкМ к линии RD
и 254,17 мкМ к линии SPEV.
ИК
50
4’H-спиро[адамантан-2,3’-[1]бензилтиоизохинолин] гидрохлорида равна 146,35
мкМ к линии RD и 135,09 мкМ к линии SPEV.
ИК
50
амида 2-(2Н’,4H’-спиро[адамантан-2,3’-[6,7]диметоксиизохинолин]-[1]-илиден)-
уксусной кислоты равна 66,97 мкМ к линии RD и 126,55 мкМ к линии SPEV.
Таким образом, среди каркасных гетероциклических соединений с адамантаном актив-
ными соединениями, требующими дальнейшего исследования, были признаны:
107
1) 4’H-спиро[адамантан-2,3’-[1]метилтиоизохинолин] проявляющий токсичность к
клеткам рабдомиосаркомы (ИК
50
равна 67,04 мкМ), и в 4 раза менее токсичный к клеткам
почечного эпителия;
2) амид 2-(2Н’,4H’-спиро[адамантан-2,3’-[6,7]диметоксиизохинолин]-[1]-илиден)-ук-
сусной кислоты – анксиолитик с седативными свойствами, кроме того проявляющий ток-
сичность к клеткам рабдомиосаркомы (ИК
50
равна 66,97 мкМ), однако всего в 2 раза менее
токсичный к клеткам почечного эпителия.
Работа выполнена при финансовой поддержке Программы Президиума РАН
«Фундаментальные науки – медицине»
108
Do'stlaringiz bilan baham: |
