Литература для студентов фармацевтических институтов Технология лекарственных форм в двух томах том 2

17.1. КЛАССИФИКАЦИЯ

Индивидуальные вещества в зависимости от их химической структуры и характера биологического действия на организм делят на гликозиды циклопента-пергидрофенактрена (сердечные гликозиды), алкалоиды и другие соединения.
Применяют сердечные гликозиды разных видов наперстянок, строфанта и других. В листьях наперстянок пурпуровой и крупноцветковой содержатся натив-ные гликозиды: пурпуреагликозиды А и В; шерстистой - дигиланиды А, В, С. Эти генуинные гликозиды в процессе заготовки сырья частично гидролизуются под влиянием ферментов, теряют молекулу сахара и поэтому в высушенном сырье наряду с нативными содержатся вторичные гликозиды. Установлено, что наибольшей биологической активностью в наперстянке пурпуровой и крупноцветковой обладает вторичный гликозид - дигитоксин, а в наперстянке шерстистой - нативный гликозид - дигиланид С (лантозид С) и вторичный гликозид - дигоксин.
В качестве примера препаратов, представляющих собой алкалоиды, можно привести: эрготамина гидро-тартрат и эргометрина малеат. Сырьем для производства чистых эргоалкалоидов служат склероции спорыньи, получаемые при заражении ржи грибом определенного штамма. Эрготаминовый штамм имеет алкалоидный состав, представленный на 80% эргота-мином и эргозином; эрготоксиновый штамм - эрготоксином, эргокристином, эргокриптином и их изомерами. Использование сырья, содержащего опреде-ч-ленный состав алкалоидов, облегчает процесс получения препаратов.

17.2. ТЕХНОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Процесс получения препаратов индивидуальных веществ многостадийный и может быть представлен следующей схемой: подготовка сырья и экстрагента, экстрагирование лекарственного сырья, очистка полученного извлечения, выделение суммы индивидуальных веществ (или вещества), стандартизация.
При получении извлечения большое внимание уделяется выбору экстрагента, как и в технологии других экстракционных препаратов. Его подбирают в зависимости от физико-химических свойств выделяемых индивидуальных веществ. Для экстрагирования лабильных сердечных гликозидов используют 90-95% этанол, метанол (при получении пеланида), которые обладают селективной способность^, в отношении этих биологически активных соединений, и в то же время инактивируют ферменты, содержащиеся наряду с сердчными гликоз идами в растительном материале и тем самым исключают гидролитическое расщепление гликозидов; ацетон; смесь метилена хлористого и этанола (в технологии дигитоксина); другие растворители. С целью сохранения нативности биологически активных веществ экстракция комплекса сердечных гликозидов, чувствительных к повышенной температуре, проводится на холоду, при строго регламентированном значении рН среды.
Для экстрагирования алкалоидов применяют различные растворители, строго соблюдая определенный режим экстрагирования, обращая особое внимание на значение рН среды, так как от этого зависит степень экстракции алкалоидов. Положение, согласно которому алкалоиды экстрагируются органическим растворителем только из щелочной среды, справедливо лишь для отдельных представителей этого класса соединений. Большинство алкалоидов экстрагируется из растворов как кислой, так и щелочной среды, но для каждого имеется определенная, довольно узкая область значений рН, при которых он извлекается в максимальных количествах. В качестве органических растворителей используют хлороформ, дихлорэтан, бензол, спирт изоамиловый, спирт нзопропиловый, предпочитая последний, как менее ядовитый и дешевый. Для экстрагирования флавоноидов чаще применяют этанол, для кумаринов - метанол.
Экстрагирование проводят дробной мацерацией по принципу противотока, мацерацией с циркуляцией экстрагента.
Иногда перед экстрагированием сырье специально обрабатывают (ферментация при производстве дигитоксина) .
Из полученного извлечения экстрагент удаляют упариванием (отгонкой) в роторных испарителях, в которых вытяжка подвергается кратковременному контакту с поверхностью теплоносителя при сравнительно большой площади испарения и глубоком вакууме (остаточное давление 1333,22-1999,83 Н/м²). Для уменьшения потерь органического растворителя на всех стадиях упаривания охлаждение паров осуществляют рассолом.
Очистка вытяжек проводится такими же щадящими методами, как при получении максимально очищенных препаратов, но все операции повторяются многократно. На первых стадиях очистки извлечения применяют фракционное избирательное осаждение действующих или сопутствующих веществ (часто путем смены растворителей), жидкостную очистку - экстракцию жидкость - жидкостью (в перфораторах), абсорбционную хроматографию (для очистки и разделения сердечных гликозидов), ионообменную хроматографию на смолах КАУ-1, КАУ-2 (для очистки водных вытяжек, содержащих алкалоиды)
Очищенные вытяжки (элюаты) упаривают под вакуумом при остаточном давлении 6666,1-10665,76 Н/м² и получают, как правило, суммарный препарат, представляющий собой смесь нескольких индивидуальных веществ.
Для разделения суммы индивидуальных веществ проводят многократную перекристаллизацию до выделения из суммы одного вещества.
Стандартизуют готовый продукт'по содержанию действующих веществ или активности в ЕД.
В качестве примера приводим технологию препаратов гликозидов.
Дигитоксин (DigHoxinum) получают* при ферментации листьев, экстрагировании из них действующих веществ, очистке вытяжки, выделении суммы гликозидов, получении дигитоксина, стандартизации.
Предварительная ферментация листьев увеличивает выход дигитоксина в 4 раза. С этой целью измельченные листья наперстянки замачивают водой (37- 40°С) и оставляют при этой температуре на 40-48 ч Листья после ферментации помещают в реактор с мешалкой и трижды экстрагируют смесью метилена хлористого и этанола. Полученную вытяжку упаривают под вакуумом при температуре 50°С. Концентрированный экстракт обрабатывают формамидом и проводят очистку (жидкостную экстракцию), обрабатывая вытяжку бензолом 5 раз, смесью бензола и хлороформа (3:2) до 10 раз. Вытяжку упаривают под вакуумом, остаток растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор сердечных гликозидов переносят на колонку с алюминия оксидом для их распределения: в верхнем участке - гитоксин, в нижнем-дигитоксин.
Дигитоксин элюируют с алюминия оксида метанолом под контролем Уф-лампы. Дигитоксин имеет голубое свечение, гитоксин - коричневое. Элюат, содержащий дигитоксин, упаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют в ацетоне, упаривают под вакуумом, добавляют бензол и оставляют для кристаллизации дигитоксина. Перекристаллизацию повторяют несколько раз при комнатной температуре. Кристаллы промывают этанолом и высушивают на воздухе.
Дигитоксин - белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, мало растворим в этаноле и хлороформе, очень мало в эфире. 1,0 г должен содержать 8000-10 000 ЛЕД, в.р.д. внутрь -0,0005 г, в.с.д. -0,001 г Формы выпуска, таблетки по 0,0001 г и свечи по 0,00015 г Хранение по списку А, в прохладном, защищенном от света месте
Целанид, дигоксии (Celanidum, Digoxi num) получают из листьев наперстянки шерстистой Дигоксин представляет собой вторичный гликозид. Его получают путем ферментативного и щелочного гидролиза цел анида. В качестве экстрагента используют 90% метанол. Вытяжку подвергают многократ ной очистке путем смены растворителя, экстракции жидкость - жидкостью п хроматографирования на алюминия оксиде. Из очищенного раствора на холоду выпадает кристаллический осадок, представляющий собой сумму гликозидов (дигиланиды А, В, С),- тех ннческий продукт. Его растворяют в этаноле при нагревании с углем активированным и оставляют на холоду для кристаллизации Выпавшие кристаллы представляют собой смесь нативных гликозидов дигиланиды А, В, С Стандартизацию проводят биологическим путем. 1,0 г препарата должен содержать 14 000 ЛЕД. Это белый кристаллический порошок, мало растворим в воде и этаноле, растворим в метаноле. Чувствителен к свету Хранят по списку А.
Целанид выделяют из смеси гликозидов методом жидкостной экстракции. Готовят две фазы тяжелую- с плотностью, равной. 1,3150 (дихлорэтан и хлороформ), и легкую - с плотностью 0,9460 (метанол и вода}. Смешивают обе фазы в соотношении 1:1 и растворяют кристаллы гликозидов - дигиланидов А, В, С В тяжелой фазе остаются дигиланиды А и В, в легкую переходит дигил.чнид С. Эту фазу фильтруют через стеклянный фильтр № 3, промывают холодной водой {5-10°С) и кристаллизуют, затем многократно перекристаллизовывают из этанола и сушат • под вакуумом Целанид в 1,0 г должен содержать 14 000-16 000 ЛЕД. Это белый кристаллический порошок, очень мало растворим в воде и этаноле. При приеме внутрь в.р.д. --0,0005 г, в.с.д. - 0,001 г. внутривенно в.р.д. - 0,0004 г, в.с.д. - 0,0008 г. Формы выпуска: таблетки по 0,00025 г и растворы для инъекций 0,02% и 0,05%. Хранение по списку А в герметически закрытых банках оранжевого стекла.
В настоящее время разработана технология ди токсина Схема процесса близка к таковой для дигитоксина. Получают препарат из предварительно ферментированных листьев экстрагированием смесью метилена хлористого и этанола с последующей очист кой вытяжки и разделением суммы гликозидов хрома-тографированием на алюминия оксиде с последующим щелочным гидролизом продукта.
Дигоксин - белый кристаллический порошок, плохо растворим в воде. Лекарственная форма - таблетки по 0,00025 г для взрослых и по 0,0001 г - для детей. Хранят по списку А.
Все препараты наперстянок оказывают выраженное кардиотоническое действие и широко применяются в современной медицине. Терапевтическое действие гликозидов наперстянки проявляется гораздо медленнее, чем полярных гликозидов типа строфанта. Эффективность сердечных гликозидов зависит от степени абсорбции» фиксации их клетками сердечной мышцы, скорости метаболизма и выведения. Плохая растворимость гликозидов наперстянки обусловливает их недостаточную абсорбцию, особенно в течение первых часов после приема, отсюда -замедленное терапевтическое действие. Кроме того, биологическая доступность плохо растворимых лекарственных веществ зависит от размера частиц, вводимых по типу суспензии
С целью достижения максимального терапевтического эффекта лекарственные вещества должны находиться в молекулярно-дисперсном состоянии. В связи с этим предложено для получения лекарственных форм препаратов наперстянок использовать твердые дисперсные системы, т. е. такие, где лекарственное вещество диспергировано в твердом носителе (матрице) путем сплавления или растворения.
Для улучшения абсорбции дигитоксина и дигокеи-на разработана технология твердых дисперсных систем с поливинилпирролидоном.
Установлено, что использование дигокеинз в виде твердых дисперсных систем позволяет увеличить скорость его растворения и время наступления терапевтического действия.
В качестве примера приводим технологию препаратов алкалоидов.
Эрготамина гидротартрат (Ergotamine hydrotartratis) экстрагируют из рожков спорыньи, вытяжку очищают, получают сумму алкалоидов, выделяют эрготамина сульфат, эрготамина-бензолкристал-лы, эрготамина-ацетон-кристаллы, эрготамина гидротартрат.
Все операции проводятся в затемненном помещении, при красном свете и пониженной температуре.
Измельченные до 0,8-2 мм склероции спорыньи замачивают 5% раствором аммиака, хорошо перемешивают и переносят в экстрактор с мешалкой. Экстракцию проводят дихлорэтаном методом бисма-церации: сначала настаивая 5 ч, затем - 3 ч. перио* дически перемешивая. Полученную вытяжку фильтруют через полотно на друк-фильтре. Дальнейшую очистку проводят сменой растворителя - фильтрат обрабатывают 2% раствором кислоты виннокаменной, затем подщелачивают 25% раствором аммиака до значения рН 8-9 и извлекают алкалоиды хлороформом. Хлороформный раствор алкалоидов обезвоживают, фильтруют и упаривают под вакуумом. Упаренное извлечение вливают в 7-кратный объем эфира петролейного и оставляют на 5 ч в холодильнике. Выпадает кристаллический осадок, содержащий сумму алкалоидов, его сушат в токе азота, углерода диоксида или под вакуумом при температуре не выше 60°С. Осадок растворяют в кислоте уксусной ледяной (на водяной бане при температуре 35-37°С), обрабатывают 1% раствором кислоты серной в метаноле и выдерживают при температуре 20°С 48 ч. Выпадают кристаллы эрготамина сульфата. Их сушат под вакуумом 4 ч (без нагревания). Обрабатывают смесью бензола с метанолом и подщелачивают 10% раствором аммиака в метаноле, добавляя его по каплям до значения рН 7,0. Раствор упаривают в токе азота при температуре 60°С, охлаждают и оставляют на 4 ч, получают эрготампи-бензол-кристаллы, которые промывают водой дистиллированной до отрицательной реакции на сульфаты, затем бензолом, сушат и очищают от сопутствующих веществ. Кристаллы растворяют в смеси метанола и эфира, пропуская через колонку с алюминия оксидом для осаждения балластных веществ, а очищенный раствор эрготамин-бензола упаривают в токе азота. В растворе остаются продукты окисления, сопутствующие алкалоиды, выпадают кристаллы эрготамин-бензола. Кристаллы растворяют в водном растворе ацетона, охлаждают при температуре 5°С в течение 2 ч. Осаждающиеся кристаллы эрготамип-ацетопа промывают 90% ацетоном, сушат в вакуум-эксикаторе в течение 24 ч, растворяют в метаноле и добавляют 5,2% раствор кислоты виннокаменной. Выдерживают смесь в холодильнике в течение 2 ч, выпадают кристаллы эрго-тамина гидротартрата. Операцию проводят быстро, чтобы вновь не образовались эрготамин-ацетон-кри-сталлы. Осадок отфильтровывают, промывают 90% раствором метанола и сушат под вакуумом при температуре 20°С. Мстанольный маточник после отделения эрготамина гидротартрата передают на производство эргометрила.
Эрготамина гидротартрат - кристаллический порошок, без запаха, белого цвета, иногда с сероватым оттенком, мало растворим в воде и этаноле. Формы выпуска: ампулы по 1 мл 0,05% раствора, флаконы по 10 мл 0,1% раствора, таблетки (драже) по 0,001 г. Внутрь в.р.д. - 0,002 г, в.с.д. - 0,004 г, для подкожного введения в.р.д. - 0,0005 г, в.с.д.0,002 г. Хранение по списку А, в защищенном от света месте, при температуре не выше 10°С.
Эрготамип является составной частью таблеток «Кофетамип», «Беллатаминал», «Рпгетамин» и др.
Эргометр и на малеат (Ergometrini ma-leas) получают из метанольных маточников, содержащих алкалоиды, в том числе эргометрин, после осаждения эрготамина тартрата. Так как эргометрин растворим в воде, маточники обрабатывают подой (1:1), упаривают под вакуумом и получают водный раствор эргометрина. Далее проводят очистку жидкостной экстракцией, обрабатывая раствор хлороформом, в который переходят алкалоиды, плохо растворимые в воде. Очищенный водный раствор эргометрипа подщелачивают аммиаком и извлекают эргометрин хлороформом. Хлороформный раствор эргометрин а обезвоживают, упаривают в токе инертного газа и получают эргометрин-хлороформ (двойное соединение), его растворяют в ацетоне (рН 5,0) и добавлением 3% раствора кислоты малеиновой на холоду кристаллизуют эргометрнна малеат. Эргометрина малеат получают и из сырья обработкой рожков спорыньи раствором кислоты виннокаменной при температуре 20° в течение 3 ч в соотношении 1:15. Алкалоиды адсорбируют в колонке на кизельгуре, элюируют хлороформом (рН 9,0) и отгоняют его под вакуумом в токе инертного газа. Остаток, содержащий эргометрин-оенование, выдерживают при температуре 5^й, растворяют при нагревании в безводном ацетоне, очищают добавленном угля активированного и осаждают эргометрнна малеат 3% раствором кислоты малеиновой в ацетоне, внося ее по каплям, с последующей перекристаллизацией из 50% этанола. Кристаллы сушат над фосфора оксидом.
Формы выпуска: таблетки по 0,0002 г эргометрнна малеата и ампулы по 0,5 и 1 мл 0,02% раствора. Хранение по списку Б, в защищенном от света месте, при температуре не выше 10°С.