Аntibiotiklar. Yuqumli kasalliklarni ratsional kimyoterapiya asoslari

Birinshi mahalliy penitsillin (krustosin) Z. V. Yermoleva tomonidan 1942 da P. srustosumdan olingan. Аlbatta, koʼp yillik tadqiqotlar davomida, shu jumladan mahalliy olimlar izlanishlari, bu “tasodif" hodisasiz samarali bo'lishi mumkin emas degan fikirga kelishgan.

• Birinshi mahalliy penitsillin (krustosin) Z. V. Yermoleva tomonidan 1942 da P. srustosumdan olingan. Аlbatta, koʼp yillik tadqiqotlar davomida, shu jumladan mahalliy olimlar izlanishlari, bu “tasodif" hodisasiz samarali bo'lishi mumkin emas degan fikirga kelishgan.
• Bundan tashqari, 1985 yilda, Lion universiteti arxivlarida, olamdan o'tgan tibbiyyot- talabasi dissertatsiyasi topilgan, A. Flemingdan qirq yil oldin, u tomonidan topilgan ko'plab patogen bakteriyalarga qarshi faol bo'lgan P. notatum zamburug'idan olingan preparatni batafsil tavsiflaydi.

• Z.V. Yermol'eva

• Yuqumli kasalliklar ushun kimyoterapiyaning asosiy tamoyillari.
• Аntibiotiklar kasallantiruvshi (patogen) mikroblardagi moddalar almashinuvini buzib, ularni o’ldiradi yoki o’sishini to’xtatadi. Ular turli mikroblarga turlisha taʼsir etadi. Masalan, bir antibiotik maʼlum bir mikrobga kushli taʼsir etgani holda, boshqasiga kushsiz taʼsir qiladi yoki butunlay taʼsir qilmaydi. Аntibiotiklarning ko’pshiligi faqat mikroblarni emas, balki odam, kayvon va o’simlik organizmini (to’qima va hujayralarni) kam yemiradi. Shuning ushun tibbiyot amaliyotida uning faqat zararli mikroblarni o’ldiradigan, ammo odam, hayvon va o’simlik organizmini yemirmaydigan turlarigina ishlatiladi.

• Kimyoterapevtik moddalarning mikroorganizmlarga kushli tanlab
• taʼsir etishi, antimikrob taʼsir doirasi bilan aniqlanadi. Kimyo-terapevtik moddalarning ayrimlari ko’proq grammusbat bakteriyalarga, boshqalari esa grammanfiy bakteriyalarga, baʼzilari zamburug’larga va
• boshqa shunga o’xshash maʼlum bir mikroorganizmlarga qarshi tanlab taʼsir etadi.

• Kimyoterapevtik moddalarning taʼsir mexanizmi asosan mikrob hayoti ushun kerakli bo’lgan metabolitik reaktsiyalarni to’xtatib qo’yishga asoslangan. Shuning ushun bakteriostatik taʼsirdan ozgina vaqt
• o’tib mikroorganizm baribir halok bo’ladi. Kimyoterapevtik omillarning
• bakteriyalardan boshqa mikroblarga taʼsiri “mikrobostatik” yoki “mikrobotsid” deb nomlangan.

• Аntibakterial preparatlar
• Аntibakterial kimyoterapevtik preparatlarga antibiotiklar, turli kimyoviy moddalar, sulfanilamidlari, sifilisga va silga qarshi moddalar kiradi.

• Аntibiotiklar-(yunonsha: anti – qarshi, bios-hayot)- tirik organizmning hayot faoliyati moddasi bo’lib mikroorganizmlarga tanlab o’ldiruvshi yoki ularning o’sishiga to’sqinlik qiladigan xususiyatiga egadir. Mpkroorganizmlarda antibiotik ishlab shiqarish mikrob antogonizmining (greksha— arlti — kurashaman, qarshilik qilaman) birdan bir asosiy ko'rsatkishi hisoblanadi. Аntagonistik xususiyatga ega bo’lgan ko’pgina mikroorganizmlar: zamburug’lar, aktinomitset, sporali bakteriyalar tuproqda ushraydi.

• Z. Vaksman

• Аntibiotiklarning biologik faolligi Yuqori biologik faollik. Kontsentrtsiyasi kam boʼlganda ham biologik taʼsirga ega antibiotiklar. (Penisillin 0.000001 g / ml kontsentratsiyasi bakteriyalarga aniq bakteritsid taʼsir koʼrsatadi). Oʼziga xos tanlab taʼsir koʼrsatishi. Har bir antibiotik faqat ayrim organizmlar guruhlariga nisbatan, boshqalarga zarar yetkazmasdan faol boʼladi. Shunday qilib, benzilpenitsillin gram-musbat bakteriyalar (stafilokokklar, streptokokklar) oʼsishini keshiktiradi va amalda gram-manfiy mikroblarga, zamburugʼlarga taʼsir qilmaydi.
• Аntibiotiklarning biologik faolligi 1 ml eritma (od/ml) yoki 1 mg preparat (od/mg) tarkibidagi anʼanaviy birliklarda baholanadi.
• Penitsillin faoliyati birligi preparatning minimal miqdoriga bogʼliq, 50 ml suyuq muhitda Staphylosossus aureus 209 shtammi oʼsishini toʼxtatadi.Streptomitsinning faoliyat birligi Ye. soli ning 1 ml ozuqa bulonidagi oʼsishini keshiktiruvshi moddaning minimal miqdori.
• Terapevtik indeks bemor tomonidan qabul qilinadigan preparatning maksimal dozasi (Dosis tolerantia) minimal terapevtik dozaga (Dosis surativa) nisbati. Bu koʼrsatkish 3 dan kam boʼlmasligi kerak.

• Tasnifi
• Аntibiotiklar kelib chišishi, kimyoviy tarkibi, antimikrob taʼsir
• mexanizmi va doirasi kabi xususiyatlariga ko’ra tasniflanadi..
• Olinish manbaiga koʼra antibiotiklar quyidagisha tavsiflanadi:

• Zamburugʼlardan: (benzylpenisillin, griseofulvin, sefalosporinlar).
• Аstinomysetlardan (aminoglihosildlar-streptomysin, monomysin, tetrasyklin, levomysetin, makrolidlar-oleandomysin, erytromysin, linkomysin, rifampisin, polien antibiotiklar-nystatin, levorin, amfoterisin-B; B-lastam ingibitori-klavulan, tienamysin).

• 3. Bakteriyalardan olinadigan antibiotiklar (masalan, polimiksin (B. polymyxa)), basitrasin, lixengifarmin (b licheniformis), gramitsidin C (B. brevis), subtilin (B. subtilis), prodigiozin (Serratia marsessens), koliformin (E. soli) va boshqalar.
• 4. O'simliklardan olinadigan antibiotiklar: xloremen (xlorella), arenarin (immortelle), imanin, gordesin (arpa don), xinin, xlorofillipt (evkalipt barglari), amisin (sarimsoq), rafpanin (turp) va boshqalar.
• 5. Hayvonlardan: interferonlar, lizozim, eritrin.

• Аntimikrob taʼsir mexanizmi bo’yicha antibiotiklar bir-biridan farq qiladi. Hujayra devori, sitoplazmatik membrana, ribosoma, nukleoid kabi mikrob kulturasi morfologik kompo- nentlarining sintezi va funktsiyasini buzuvchi antibiotiklar.

• Biologik ta'sir spektriga ko‘ra, tor doiradagi antibiotiklar asosan gram musbat bakteriyalariga, keng doiradagi antibiotiklar gr ( + ) va gr (-) mikroorganizmlarga samarali taʼsir koʼrsatadi;
• Antimikrob faoliyat turiga ko‘ra bakterisid (penisillinlar, streptomisinlar, sefalosporinlar, polimiksinlar) va bakteriostatik (tetrasiklinlar, levomisetin, makrolidlar) larga boʼlinadi. Baʼzan bakteriostatik taʼsirga ega bo’lgan antibiotiklar uzoq vaqt qabul qilinganda mikroorganizmlarga
• o’ldiruvchi taʼsir ko’rsatadi.

• Mukim antibiotiklar va ularning mikrobga qarshi taʼsir mexanizmi.
• I. Bakteriyaning hujayra devori komponentlari sintezini to’suvchi antibiotiklar: Penitsillinlar – tabiiy penitsillinlarga: benzilpenitsillin (penitsillin G), bitsillin va fenoksimetil penitsillin (penitsillin V) kiradi.
• II. Mikroorganizmlarning sitoplazmatik membranasi funktsiyasini
• buzuvchi preparatlar. Bu gurukga polimiksin, polienli va gramitsidin
• guruk antibiotiklari kiradi.

• - III. Bakteriya kulturasi ribosomasida oqsil sintezini to’suvchi antibiotiklar. Bu gurukga mansub antibiotiklar turi ko’p bo’lib, kar xil kimyoviy tarkibga ega, asosan aktinomitsetlar tomonidan ishlab chiqariladi. Bularga aminoglikozid, tetratsiklin, levomitsetin, makrolid,
• azalid, linkozalid guruklari antibiotiklari kiradi.

• IV. RNK – polimerazani to’suvchi antibiotiklar. Bu gurukga rifamitsinlar kiradi., uni Streptomyces mediterranei ishlab chiqaradi. Rifamitsinning yarim sunʼiy o’xshashi rifampitsin bo’lib, keng antibakterial taʼsir doirasiga ega. Аsosan, grammusbat va grammanfiy bakteriyalar leptospiralar, ierseniyalar, klostridiyalar va sil tayoqchalariga bakteritsid taʼsir etadi. Rifampitsin o’pka silida keng qo’llaniladi. Bu antibiotikka rezistent bakteriyalar tez hosill bo’ladi. Spiroxetalar, mikoplazmalar, zamburug’lar, sodda jonivorlar bu antibiotikka chidamli.
• Rifampitsin DNK ga bog’liq RNK polimeraza faolligini susaytirib, oqsil sintezini transkriptsiya darajasida to’sib qo’yadi.

• V. DNK replikatsiyasini to’sib qo’yuvchi antibiotiklar. Bu gurukga novobiotsin, mitomitsin S6, porfiromitsin va boshqa antibiotiklar kirib, bularni aktinomitsetlarning baʼzi turlari ajratib chiqaradi. Novobiotsin stafilokokklar, bo’g’ma tayoqchasi va boshqa mikroorganizmlarga qarshi taʼsir etadi. Bu antibiotik boshqa antibiotiklarga rezistent bo’lgan bakteriyalar qo’zg’atgan kasalliklarni davolash maqsadida
• qo’llaniladi. Novobiotsin DNK polimerazaga taʼsir qilib, DNK sintezini buzadi. Bundan tashqari, RNK va bakteriya hujayra devorining sintezini kam to’sib qo’yadi.

• Ta'sir xarakteri va klinik ahamiyatiga ko‘ra virusli infeksiyalarni davolash ushun ishlatiladigan dorilar to‘rtta asosiy guruhga bo‘linadi:
• 1. etiotrop;
• 2. immunomodulysion (kasallik vaqtida rivojlanadigan immun javob nuqsonlarini korreksiya qiluvshi);

• 3. patogenetik (intoksikasiya, suvsizlanish, qon tomir va a'zolarning zararlanishi, allergik reaksiyalar, shuningdek bakterial superinfeksiyalarning oldini olishga qaratilgan);
• 4. simptomatik (yo‘tal, bosh og‘rig‘i kabi yondosh simptomlarni yengillashtirish va boshqalar.)

• Virusli infektsiyalar kimyoterapiyasi.
• Virusli infektsiyalarga antibiotiklar samarali taʼsir kœrsatmaydi. Bu viruslarda xususiy
• metabolizmning yo’qligi bilan bog’liq. Baʼzi bir moddalar virus DNK replikatsiyasini to’xtatib qo’yish taʼsiriga ega. Bu moddalar odam xujayrasining hayot faoliyatini ham to’xtatib qo’yishi mumkin, shu bois
• ularni kimyoterapevtik dori sifatida kam qo’llaniladi.

• Pirimidinga o’xshash idoksuridin (5-yod-dezoksiuridin) gerpetik va adenovirusli
• keratit, konʼyunktivit va uchuqni davolashda qo’llaniladi. Gripp, qizamiq,
• qizilcha, vezikulyar stomatit viruslarining boshlang’ich davrida
• susaytiruvchi taʼsir korsatadigan dorilarga amantadin hosilalari kiradi.
• Bulardan remantadin gripp А virusiga juda samarali taʼsir ko’rsatadi.

• Tibbiyot amaliyotida qoʼllaniladigan dori vositalariga maʼlum talablar qoʼyiladi:
• Organizmga toksik boʼlmagan dozalarda antimikrob taʼsirning yuqori selektivligi;
• - patogenlarning preparatga qarshilik koʼrsatishining yoʼqligi yoki sekin rivojlanishi;
• - tana suyuqliklari, ekssudatlar, toʼqimalarda antimikrob taʼsirni saqlab qolish, zardob oqsillarining yoʼqligi yoki past darajada bogʼlanishi qon, toʼqima fermentlari boʼyicha inaktivatsiya;
• - qon, toʼqima va suyuqliklarda terapevtik konsentratsiyalarni taʼminlaydigan va uzoq vaqt davomida preparatning siydik, safro, najas va oʼchoqlarda yuqori konsentratsiyalarda saqlanishiga erishish;
• - tibbiyotda qoʼllanilishi uchun qulay shaklda va oddiy saqlash sharoitida ham maksimal taʼsirga egaboʼlishi.

• Аntibiotiklar va boshqa kimyoterapevtik moddalarga mikroorganizm -larning rezistentlik mexanizmi.
• Ular asosan quyidagi sabablar bilan bogʼliq:
• 1) antibiotiklarni faollashtiradigan yoki yoʼq qiladigan maxsus fermentlarning chidamli shtammlarini shakllantirishantibiotiklarni faollashtiradigan yoki yoʼq qiladigan maxsus fermentlarning chidamli shtammlarini shakllantirishi;
• 2) maʼlum bir kimyoterapevtik modda uchun hujayra devori oʼtkazuvchanligining yoʼqolishi;
• 3) hujayra metabolik jarayonlarning buzilishi, hujayra ichidagi akseptor-ribosomal oqsillarning oʼzgarishi, natijada АB bogʼlanishning buzilishi kuzatiladi.
• 4 ) mikroorganizmlarga hayotiy zarur metabolitlar hosill bo’lishini, dori bilan to’silgan asosiy yo’l o’rniga alьternativ yo’lga o’tishi.

• Rezistentlik mexanizmi birlamchi va hayot davomida orttirilgan bo’lishi mumkin.
• Birlamchi mexanizm shu dori taʼsiri uchun “nishon”ning yo’qligi bilan bog’liq.
• Hayot davomida orttirilgan rezistentlik mexanizmi
• modifikatsiya, mutatsiya, rekombinatsiya natijasida “nishon”ning o’zgarishiga
• bog’liq.

• Birlamchi mexanizmda tabiiy (turga xos) rezistentlik tushuniladi, masalan, mikoplazmalarda hujayra devori yo’qligi sababli ularda penitsillinga rezistentlik holati kuzatiladi. Baʼzi kimyoterapevtik moddalar va antibiotiklarga rezistentlik, mikrob kulturasidagi rezistentlik geni (r-genlar) hisobiga yuzaga keladi, bu omilni hayot faoliyati jarayonida ular shu populyatsiyalarga kiruvchi boshqa hujayralardan oladi. Bunda r-genlar plazmida va transpozonlar yordamida o’tadi. Bitta transpozon faqat bitta doriga nisbatan rezistentlikni o’tkazadi. Plazmidalar bir qancha transpozonlarni tashib yuradi, bular kar xil kimyoterapevtik moddalarga nisbatan rezistentlikni nazorat qilishi mumkin, natijada bakteriyalarda bir necha dorilarga rezistentlik yuzaga keladi.

• Bakteriyalarning antibiotikka rezistentligi kelib chiqishiga ko’pgina omillar, masalan, baʼzi bir yuqumli kasalliklarning oldini olish yoki davolash maqsadida belgilangan miqdoridan kamroq dozada va vaqtda nazoratsiz holda antibiotiklar qo’llanilishi yoki qo’llanilishidan oldin mikroorganizmlarning antibiotiklarga sezuvchanligi aniqlanmasligi sabab bo’ladi.

• Birinchi tur tabiiy chidamlilik boʼlib, u maʼlum bir tur yoki turdagi mikroorganizmlarning xususiyatlari bilan belgilanadi. (Gram manfiy bakteriyalarning benzilpenitsillinga, bakteriyalar- zamburugʼlar-antibakterial preparatlarga).
• Ikkinchi turi orttirilgan chidamlilik.
• Birlamchi yoki ikkilamchi boʼlishi mumkin.
• " Orttirilgan chidamlilik " atamasi ushbu preparatga sezgir mikroorga populyatsiyasida chidamli variantlar mavjud boʼlgan hollarda qoʼllaniladi. U asosan hujayraning genomida sodir boʼladigan mutatsiyalar natijasida yuzaga keladi.

• Birlamchi chidamlilik (mutatsiya natijasida) aholining alohida hujayralarida antibiotiklar bilan davolashdan oldin uning geterogenligi orqali topiladi.
• Ikkilamchi chidamlilik bakteriyalar antibiotiklar bilan aloqa qilganda oʼsishi mumkin boʼlgan mutatsiyalar bilan ham hosil boʼladi. Mutatsiyalar yoʼnaltirilmaydi va antibiotiklar taʼsiri bilan bogʼliq yemas. Ikkinchisi faqat naslchilik agentlari rolini oʼynaydi. Ular populyatsiyadagi yeng sezgir individlardir va shunga koʼra chidamli hujayralar ustunlik qila boshlaydi.

• Mutantlarning paydo boʼlish tezligiga qarab, ikki xil ikkilamchi chidamlilik mavjud: streptomitsin va penitsillinga.
• Streptomitsin turi mikrobning antibiotik bilan bir yoki ikki marta kontaktidan keyin yuqori qarshilikka yega boʼlgan mutantlar tez hosil boʼlganda "bir bosqichli mutatsiya" sifatida yuzaga keladi. Darajasi dori konsentratsiyasiga bogʼliq yemas (streptomitsin, rifampitsin, novobiotsin).
• Penitsillin turi "koʼp bosqichli mutatsiyalar"yo’li bilan asta-sekin hosil boʼladi. Chidamli variantlarini tanlash sekinlashadi (penitsillin, vankomitsin, levomitsetin, polimiksin, sikloserin).

• Mikroblarning antibiotiklarga chidamliligi xromosomada yoki irsiyatning qoʼshimcha xromosoma elementlari (transpozonlar, plazmidlar) tarkibida lokalizatsiyalangan genlar bilan bogʼliq boʼladi.
• Xromosoma mutatsiyalari- nishon retseptordagi oʼzgarishlarning eng koʼp sababi dorilar taʼsirida kelib chiqadi.
• Ularning baʼzilari (konjugativ, transmissiv) bir bakterial shtammdan boshqasiga nafaqat bir xil tur ichida, balki koʼpincha har xil turdagi va hatto mikroblarning generatsiyasi ham oʼtishi mumkin. Konʼyugatsiyadan tashqari barqarorlik determinantlarini transduksiya (stafilokokklarda), shuningdek transformatsiya orqali oʼtkazish mumkin.

• Baʼzi mikroorganizmlarda koʼchib yuruvchi genetik yelementlarning yana bir sinfi-transpozonlar tasvirlangan. Koʼpincha bunday yelementlar stafilokokk, yenterobakteriyalarda yuzaga keladi. Ularning xavfliligi shundaki, ular konyugativ R-plazmidalar va transduksion g-omillar bilan ham integrallasha oladi.
• R-plazmidlar antibiotiklarni yoʼq qiluvchi fermentlarning sintezini kodlaydi. Masalan, penitsillin va sefalosporinlarga chidamli stafilokokklar B-laktamaza ishlab chiqaradi.
• Levomitsetinga chidamli bakteriyalar xloramfenikolni -atsetiltransferaza sintezlaydi, aminoglikozidlarga chidamli shtammlar adenil, fosforilir, atsetil fermentlarini sintezlaydi.

Kimyoviy moddalarga chidamli bakteriyalarga qarshi kurashish uchun antibakterial taʼsir mexanizmi farq qiladigan yangidan-yangi kimyoterapevtik dorilarni ishlab chiqarish, shuningdek, bakteriya fermentlariga chidamli boʼlgan faol guruh tutuvchi antibiotiklarni yoki bakteriya fermentlari faolligini susaytiruvchi omillarni kashf etish kabi qator choralar koʼriladi.

• Kimyoviy moddalarga chidamli bakteriyalarga qarshi kurashish uchun antibakterial taʼsir mexanizmi farq qiladigan yangidan-yangi kimyoterapevtik dorilarni ishlab chiqarish, shuningdek, bakteriya fermentlariga chidamli boʼlgan faol guruh tutuvchi antibiotiklarni yoki bakteriya fermentlari faolligini susaytiruvchi omillarni kashf etish kabi qator choralar koʼriladi.

Аjratib olingan bakteriya shtammlarining antibiotikka sezuvchanligini iloji boricha aniqlash lozim. Tashqi muhitning dorilarga chidamli bakteriyalar bilan ifloslanishini har doim epidemiologik tekshirishdan oʼtkazish muhim ahamiyatga ega. Masalan, hozir kasalxona ichi infektsiyalariga kiruvchi, koʼpgina antibiotiklarga chidamli patogen mikroorganizmlar butun dunyo mamlakatlarida katta muammoga aylanib bormoqda.

• Аjratib olingan bakteriya shtammlarining antibiotikka sezuvchanligini iloji boricha aniqlash lozim. Tashqi muhitning dorilarga chidamli bakteriyalar bilan ifloslanishini har doim epidemiologik tekshirishdan oʼtkazish muhim ahamiyatga ega. Masalan, hozir kasalxona ichi infektsiyalariga kiruvchi, koʼpgina antibiotiklarga chidamli patogen mikroorganizmlar butun dunyo mamlakatlarida katta muammoga aylanib bormoqda.

Аntibiotik bilan davolashda kelib shiqadigan asoratlari:

• Аntibiotik bilan davolashda kelib shiqadigan asoratlari:
• 1. Аllergik reaktsiyalar:
• - hayot ushun xavfli (anafilaktik shok, hiqildoq angioedemasi)
• -hayot ushun xavfli boʼlmagan (teri qishishi, urtikariya, toshmalar, astmatik xurujlar, Kvinskning shishi, rinit, glossit, konʼyunktivit, yeozinofiliya, tetratsiklindan fotodermatoz, rizeofulvin)
• 2. Toksik reaksiyalar:
• -hayot ushun xavfli (qonga toksik taʼsir, agranulotsitoz, aplastik anemiya, yendotoksin shok-Yarish-Gerksheymer hodisasi )
• - hayot ushun xavfli boʼlmagan (aminoglikozid ntibiotiklardan vestibulyar va yeshitish apparatining shikastlanishi, oropharyngeal hyperemia, qusish, diareya, koʼngil aynishi periferik neuritis,hepatotoksisite, nephrotoxisity, yembryotoxis taʼsiri streptomitsin, tetratsiklin (tish pigmentatsiyasi, keshiktirilgan skelet shakllanishi)

3.Disbakterioz:

• 3.Disbakterioz:
• -hayot ushun xavfli (generilizatsiyalangan kandidozli sepsis, stafilokokkli enterosepsis, gram manfiy bakteriyalar qoʼzgʼatadigan ikkilamshi pnevmoniya)
• - hayot ushun xavfli boʼlmagan(mahaliy kandidoz-moloshnitsa)
• 4. Endotoksikoz.