Биотехнология ответственный редактор академик И. И. Гительзон

Антибиотики – это вторичные продукты обмена микроорганиз-
мов, (идиолиты). Характерной особенностью развития продуцентов ан-
тибиотических веществ является ярко выраженная двухфазность: в первой 
фазе развития микроорганизмов происходит накопление биомассы, во 
второй – синтез антибиотика. При этом очень важно создать условия фер-
ментации, адекватные этой двухфазности с учетом ингибирующего дейст-
вия антибиотика как продукта обмена на продуцент.
Нельзя не отметить, что создание промышленности антибиотиков яв-
ляется крупнейшим достижением биологии нашего столетия. Организация 
этого производства потребовала коренных преобразований существующей 
микробиологической промышленности: при этом были решены вопросы 
обеспечения строжайших условий стерильности в ходе всех стадий био-
технологического процесса, разработаны и созданы эффективная аппара-
тура с высокими газо-динамическими характеристиками, средства борьбы 
с сильным пенообразованием, методывполучения стерильных препаратов 
антибиотиков высокой степени чистоты. Распространение этих достиже-
ний и применение их в других, сложившихся биотехнологических процес-
сах, основанных на жизнедеятельности микроорганизмов, сыграло ре-
шающую роль в становлении современной биотехнологии в целом.
В процессах производства антибиотиков очень большое значение име-
ет правильный выбор состава питательной среды. В зависимости от при-
роды используемого микроорганизма в качестве источника углерода воз-
можно применение различных субстратов. Например, для получения пе-
нициллина лучшим источником углерода и энергии является глюкоза и 
лактоза; грамицидина – глицерин и соли янтарной кислоты; стрептомици-
на и неомицина – глюкоза. При разработке состава среды для каждого 
отдельного продуцента индивидуально подбирают не только тип углерод-
ного субстрата, но и его концентрацию. В качестве источника азота мно-
гие продуценты антибиотиков используют восстановленные формы (ам-
моний и аминокислоты), однако некоторые предпочитают нитраты. Когда 
источник азота должен присутствовать в виде готовых аминокислот, по-
липептидов или белков, используют пшеничную и кукурузную муку, экс-
тракты дрожжевой биомассы. Большое значение имеет также концентра-
ция в среде фосфора, а также других минеральных элементов (серы, мар-
ганца, железа, кобальта и др.). В ряде случаев существенного увеличения 
выхода антибиотического вещества достигают в результате внесения в 
среду предшественников синтеза конкретного антибиотика. В связи c ин-

---

93 
тенсивным пенообразованием, сопровождающим процесс синтеза анти-
биотиков, в состав среды вводят пеногасители (растительные и животные 
жиры, минеральные масла).
Помимо состава среды, большое влияние на выход антибиотиков ока-
зывают другие физико-химические факторы среды: рН, температура, 
обеспечение кислородом, которые подбираются и задаются индивидуаль-
но для каждого продуцента.
На предферментационной стадии получают инокулят из музейной 
культуры и готовят питательную среду. После стерилизации технологиче-
ского оборудования и среды в ферментер вносят требуемое количество 
инокулята и начинают процесс ферментации. В промышленности исполь-
зуют аппараты различной емкости, от 500 л до 100 м
3
и более. В ходе фер-
ментации культура непрерывно аэрируется стерильным подогретым воз-
духом. Температура среды, рН и ряд других параметров автоматически 
регулируются в соответствии с регламентом производства конкретного 
антибиотика. 
Процесс ферментации осуществляется в строго стерильной, глубин-
ной, аэробной и периодической культуре и носит выраженный двухфаз-
ный характер (рис. 2.6). Первая фаза сбалансированного роста (тропо-
фаза) характеризуется быстрым накоплением биомассы продуцента на 
фоне исчерпания углеродного субстрата, а также азота, фосфатов и др. 
100
200
300
400
500
600
2
4
6
8
1
2
3
2
мг/100 мл
Фаза I
Фаза II
время, сут
Рис. 2.6. Процесс развития Streptomyces fradiae 3535 и образования неомицина
(по Ваксману, 1953).
1 – глюкоза, 2 – мицелий, 3 – неомицин. 

---

94 
При этом может наблюдаться некоторое изменение величины рН; синтез 
антибиотиков не наблюдается или имеет место в незначительных количе-
ствах. На второй фазе (идио-фаза) прирост биомассы прекращается, и мо-
жет иметь место некоторое падение концентрации клеток в культуре в 
результате гибели и лизиса некоторой части популяции. При этом среда 
обогащается продуктами обмена и продуктами автолиза погибших клеток, 
и начинается активный процесс синтеза антибиотиков. Исключительно 
важным на этом этапе становится правильно организованный режим пе-
ногашения. Наряду с пеногасителями химической природы, дополнитель-
но применяют механическое пеногашение с использованием специальных 
устройств. В большинстве случаев антибиотики выделяются в культу-
ральную среду, хотя возможно и сохранение их внутри клеток. Локализа-
ция антибиотика, а также сфера применения последнего определяют спе-
цифику приемов постферментационной стадии. Если антибиотик находит-
ся в клетках, на первом этапе обработки биомассу выделяют из культу-
ральной жидкости (фильтрацией или центрифугированием); далее после 
разрушения клеток антибиотик экстрагируют и переводят в растворимую 
фазу. Затем данный раствор, а также культуральные среды, (если антибио-
тик в процессе идио-фазы выделяется из клеток в среду) подвергают раз-
личным методам экстракции, разделения, очистки и концентрирования 
для получения готового продукта. Особенность процедуры выделения и 
очистки антибиотиков – разбавленные исходные растворы (около 1 %) и 
возможность инактивации антибиотика в ходе постферментационной ста-
дии. Цель всех процедур постферментационной стадии – получение сте-
рильных препаратов высокой степени чистоты. Особенно высокие требо-
вания предъявляют к антибиотикам медицинского назначения. Поэтому 
выделение, очистка, концентрирование, высушивание, а также расфасовка 
и упаковка медицинских антибиотиков осуществляются в асептических 
условиях. Готовый продукт подвергается тщательному биологическому и 
фармакологическому контролю. Биологический контроль определяет сте-
пень стерильности препарата. В ходе фармакологического контроля про-
водят всесторонние испытания препарата на токсичность, пирогенность, 
токсикогенность и пр., устанавливают максимально переносимую дозу 
антибиотика, дозы, вызывающие полную и 50 % гибель эксперименталь-
ных животных. Готовая форма лекарственного препарата антибиотическо-
го вещества поступает к потребителю с указанием биологической актив-
ности и даты выпуска. 
Антибиотики немедицинского назначения, применяемые в сельском 
хозяйстве, получают также в условиях строго стерильной регламентиро-
ванной культуры, однако готовый продукт представляет собой высушен-
ную биомассу продуцента или культуральную среду. В таком препарате, 
помимо антибиотика, содержатся также другие биологически активные 
вещества (витамины группы В, ферменты, витамины, аминокислоты). 

---

95 
Наиболее известны среди применяемых в качестве кормовых антибиоти-
ческих препаратов – биовит и биомицин, являющиеся препаратами хлор-
тетрациклина, а также гризин, бацитрацин, гигромицин и др. Подавляя
развитие болезнетворных микроорганизмов, тем самым снижая заболе-
ваемость и смертность, антибиотики ускоряют рост и развитие животных 
и птицы. Так, применение антибиотиков в свиноводстве обеспечивает до-
полнительный привес от каждой тысячи животных до 120 ц при сокраще-
нии расхода кормов на 5–10 %. При добавлении антибиотиков в корм кур-
несушек можно дополнительно получить до 15 тыс. яиц в год от 1000 кур. 
В течение последних 25 лет антибиотики применяют также для борьбы с 
фитопатогенами, возбудителями которых являются микроорганизмы. Ан-
тибиотические вещества наносят на вегетативные части растения, а также 
на семена или вносят в почву. В результате селективного действия на фи-
топатогенные микроорганизмы антибиотики задерживают рост или уби-
вают микроорганизмы-возбудители, не нанося вреда растению. Наиболее 
эффективными фитопатогенными препаратами являются трихотецин, по-
лимицин, фитобактериомицин, гризеофульвин.
Поиск продуцентов новых антибиотиков непрерывно продолжается. 
Огромные перспективы для получения высокопродуктивных штаммов 
открываются в связи с развитием новейших методов клеточной и генети-
ческой инженерии. Помимо усовершенствования природы микроорганиз-
мов-продуцентов антибиотических веществ, оптимизации аппаратуры и 
технологий, большое значения для получения нового спектра препаратов, 
обладающих более ценными свойствами по сравнению с исходными, име-
ет так называемая модификация антибиотиков и получение полусинтети-
ческих препаратов. Полученные микробиологическим путем антибиотики 
подвергают химической модификации, в результате которой возможно 
получение препаратов с более выраженным физиологическим действием.

---

96