Безопасность плода при использовании леветирацетама во время беременности

Таблица 5 Сравнение доли беременностей, во время которых произошли приступы в связи с фокальной и генерализованной эпилепсией в группах
Обсуждение
У 28 беременных женщин, получавших монотерапию леветирацетамом, не было выявлено никаких пороков развития. Согласно литературным данным, у 39 и 58 детей PWWE пороков развития не обнаружено. Однако было обнаружено, что коэффициент основных пороков развития составил 2,4%, когда 450 младенцев подвергались монотерапии леветирацетамом в течение первого триместра [ 4 , 11 , 15 ]. Тот факт, что это соотношение низкое, показывает, что в исследованиях, проведенных с низкими сериями, коэффициент уродства составляет 0%. В этом исследовании число беременных женщин, получавших монотерапию леветирацетамом, невелико. Уродства наблюдались в большем количестве.
В систематическом обзорном исследовании, в котором изучались соотношения MCM у людей, получавших леветирацетам во время беременности, MCM был обнаружен у 21 из 1213 беременностей [ 1 ]. Североамериканский регистр беременностей AED (NAAPR) обнаружил 11 серьезных пороков развития при 450 беременностях (11/450), Регистры эпилепсии и беременности Великобритании и Ирландии обнаружили 2 порока развития при 304 беременностях (2/304), Международный регистр противоэпилептических препаратов и беременности (EURAP) обнаружил 2 основных порока развития при 126 беременностях (2/126), Австралийский регистр беременности обнаружил 0 серьезных пороков развития при 22 беременностях (0/22), Регистр беременных противоэпилептических препаратов UCB обнаружил 12 основных пороков развития при 253 беременностях (12/253). ), а датская популяционная когорта обнаружила 0 серьезных пороков развития при 58 беременностях (0/58) [ 2, 4 , 6 , 9 , 11 ]. Тот факт, что в настоящем исследовании этот коэффициент был равен нулю, связан с небольшим количеством беременных женщин. Кроме того, мы определили MCM через 6 недель как регистры эпилепсии и беременности Великобритании и Ирландии, тогда как NAAPR делает до 12 недель, EURAP - до 1 года, UCB - до 2 лет, а определение MCM отличается в EURAP, NAAPR, датском. консорциумом и UCB, что делает невозможным полное сравнение этих реестров [ 1 , 2 , 4 , 10 , 16 ].
Поскольку и карбамазепин, и топирамат связаны с гипоспадией, связь леветирацетама в этой политерапии с гипоспадией неясна. Из 1213 беременностей ни в одном случае с леветирацетамом гипоспадия не наблюдалась [ 1 ]. Связь между эпилептическим статусом и плодом не ясна [ 17 ]. Однако, если PWWE имеет судороги во время беременности, возникают гипоксия плода и снижение частоты сердечных сокращений плода из-за снижения плацентарного кровотока [ 18 ]. Младенец становится уязвимым для травм. В нескольких исследованиях было показано, что врожденные пороки развития незначительно увеличиваются при судорогах во время беременности [ 19]. Сердечно-сосудистые, черепно-лицевые и скелетные аномалии у этого младенца являются одними из возможных пороков развития, которые могут быть вызваны VPA. В то время как синдром вальпроата плода в первую очередь рассматривался у младенца в соответствии с этими данными, она была включена в группу политерапии, поскольку она также подвергалась воздействию LEV после 8-й недели беременности. Эти данные подтверждают другие исследования, в которых был продемонстрирован тот факт, что применение политерапии с использованием VPA во время беременности имело самые высокие отношения с точки зрения MCM [ 20 ]. Регистры эпилепсии и беременностей Великобритании и Ирландии обнаружили 19 МСМ (6,47%) у 367 пациентов в группе политерапии, в которых, по крайней мере, еще один AED использовался вместе с леветирацетамом [ 2]. Результаты настоящего исследования также совместимы с литературой (6,5%).
Вайда и др. обнаружили, что отношение приступов составило 31,7% в PWWE во время беременности на монотерапии LEV, и это соотношение не отличалось от классического AED [ 21 ]. Однако мы обнаружили, что это соотношение составляет 42,9%. Было обнаружено, что влияние LEV на контроль судорог у карбамазепина и вальпроата было таким же, как у ламотриджина и топирамата [ 21 ]. Пири и др. обнаружили, что обострение приступов во время беременности в одной трети беременностей и Reisinger et al. выяснили, что интенсивность приступов увеличивалась у 38,4% беременностей [ 22 , 23]. Мы обнаружили, что судороги увеличились у 25% пациентов, получавших монотерапию LEV. Было установлено, что наличие активной эпилепсии до беременности увеличивало риск судорог во время беременности, как мы определили [ 21 , 23 , 24 , 25 ]. Наши данные о влиянии LEV на судороги во время беременности согласуются с литературными данными [ 21 ].
Что касается ограничений настоящего исследования, это исследование ретроспективно. Это наблюдательное исследование с небольшим количеством случаев. Тем не менее, тот факт, что существовала группа внутреннего контроля, что редко встречается в литературе, отличает ее от других исследований. Но, как показано в Таблице 1 , контрольные образцы не подобраны, что также является ограничением данного исследования.
Хотя отсутствие уродств при монотерапии и уродств при политерапии находятся в пределах, установленных другими противоэпилептическими средствами, в крупномасштабных исследованиях было установлено, что леветирацетам вызывает уродства. Однако это соотношение находится в пределах общих границ риска для населения на 1–3% [ 1 ]. Наши результаты подтверждают текущее понимание того, что LEV может быть возможным вариантом для PWWE.
Рекомендации

1. 
   1.
   

Chaudhry SA, Jong G, Koren G (2014) Безопасность плода леветирацетама: систематический обзор. Репрод Токсикол 46: 40–45. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2014.02.004
Статья PubMed CAS Google Scholar 

2. 
   2.
   

Mawhinney E, Craig J, Morrow J, Russell A, Smithson WH, Parsons L, Morrison PJ, Liggan B, Irwin B, Delanty N, Hunt SJ (2013) Леветирацетам при беременности: результаты регистров эпилепсии и беременности Великобритании и Ирландии. Неврология 80 (4): 400–405. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31827f0874
Статья PubMed CAS Google Scholar 

3. 
   3.
   

ten Berg K, Samrén EB, van Oppen AC, Engelsman M, Lindhout D (2005) Использование леветирацетама и исход беременности. Репрод Toxicol 20 (1): 175–178
Статья PubMed CAS Google Scholar 

4. 
   4.
   

Эрнандес-Диас С., Смит С.Р., Шен А., Миттендорф Р., Хаузер В.А., Йерби М., Холмс Л. Б., Североамериканский реестр беременных AED; Североамериканский регистр беременности AED (2012) Сравнительная безопасность противоэпилептических препаратов во время беременности. Неврология 78 (21): 1692–1699. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182574f39
Статья PubMed CAS Google Scholar 

5. 
   5.
   

Gambardella A, Labate A, Colosimo E, Ambrosio R, Quattrone A (2008) Монотерапия частичной эпилепсии: акцент на леветирацетам. Нейропсихиатр Dis Treat 4 (1): 33–38
Статья__PubMed__PubMed_Central__Google_Scholar'>Статья PubMed PubMed Central CAS Google Scholar 

6. 
   6.
   

Reimers A, Brodtkorb E (2012) Противоэпилептические препараты второго поколения и беременность: руководство для врачей. Эксперт Rev Neurother 12 (6): 707–717. https://doi.org/10.1586/ern.12.32
Статья PubMed CAS Google Scholar 

7. 
   7.
   

Hovinga CA (2001) Леветирацетам: новый противоэпилептический препарат. Фармакотерапия 21 (11): 1375–1388
Статья PubMed CAS Google Scholar 

8. 
   8.
   

Патсалос П.Н. (2004) Клиническая фармакокинетика леветирацетама. Clin Pharmacokinet 43 (11): 707–724.
Статья PubMed CAS Google Scholar 

9. 
   9.
   

Vajda FJ, Graham J, Roten A, Lander CM, O'Brien TJ, Eadie M (2012) Тератогенность новых противоэпилептических препаратов - опыт Австралии. J Clin Neurosci 19 (1): 57–59. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2011.08.003
Статья PubMed CAS Google Scholar 

10. 
    10.
    

Würtz AM, Rytter D, Vestergaard CH, Christensen J, Vestergaard M, Bech BH (2017) Пренатальное воздействие противоэпилептических препаратов и использование первичной медико-санитарной помощи в детстве: популяционное когортное исследование в Дании. BMJ Open 7 (1): e012836. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2016-012836
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar 

11. 
    11.
    

Mølgaard-Nielsen D, Hviid A (2011) Противоэпилептические препараты нового поколения и риск серьезных врожденных дефектов. JAMA 305 (19): 1996–2002. https://doi.org/10.1001/jama.2011.624
Статья PubMed Google Scholar 

12. 
    12.
    

EUROCAT (2005) EUROCAT Guide 1.3 и справочные документы, инструкции по регистрации и надзору за врожденными аномалиями. http://www.eurocat.ulster.ac.uk/pdf/EUROCAT-Guide-1.3.pdf . Доступ 23 декабря 2017 г.

13. 
    13.
    

Morrow J, Russell A, Guthrie E, Parsons L, Robertson I, Waddell R, Irwin B, McGivern RC, Morrison PJ, Craig J (2006) Риски пороков развития противоэпилептических препаратов во время беременности: проспективное исследование из Регистра эпилепсии и беременности Великобритании . J Neurol Neurosurg Psychiatry 77 (2): 193–198. https://doi.org/10.1136/jnnp.2005.074203
Статья PubMed CAS Google Scholar 

14. 
    14.
    

Martinez Ferri M, Peña Mayor P, Perez López-Fraile I, Escartin Siquier A, Martin Moro M, Forcadas Berdusan M, en Representación del registro EURAP España (2016) Сравнительное исследование использования противоэпилептических препаратов во время беременности в течение 12 лет в Испания. Эффективность новых противоэпилептических препаратов ламотриджина, леветирацетама и окскарбазепина. Неврология. https://doi.org/10.1016/j.nrl.2016.05.004
PubMed Статья Google Scholar 

15. 
    15.
    

Hunt S, Craig J, Russell A, Guthrie E, Parsons L, Robertson I, Waddell R, Irwin B, Morrison PJ, Morrow J (2006) Леветирацетам во время беременности: предварительный опыт из Регистра эпилепсии и беременности Великобритании. Неврология 67 (10): 1876–1879
Статья PubMed CAS Google Scholar 

16. 
    16.
    

Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A, Perucca E, Vajda F, исследовательская группа EURAP (2011) Дозозависимый риск пороков развития с противоэпилептическими препаратами: анализ данных по эпилепсии и беременности EURAP реестр. Lancet Neurol 10: 609–617. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(11)70107-7
Статья PubMed CAS Google Scholar 

17. 
    17.
    

Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A, Perucca E, Vajda F, Исследовательская группа EURAP (2013) Контроль над приступами и изменения в лечении во время беременности: наблюдения из реестра беременных с эпилепсией EURAP. Эпилепсия 54 (9): 1621–1627. https://doi.org/10.1111/epi.12302
Статья PubMed CAS Google Scholar 

18. 
    18.
    

Schachter SC (2018) Риски, связанные с эпилепсией и беременностью. До настоящего времени. https://www.uptodate.com/contents/risks-associated-with-epilepsy-and-pregnancy . Принята к оплате 02 февраля 2018 г.

19. 
    19.
    

Ричмонд Дж. Р., Кришнамурти П., Андерманн Э, Бенджамин А. (2004) Эпилепсия и беременность: акушерская перспектива. Am J Obstet Gynecol 190 (2): 371–379
Статья PubMed Google Scholar 

20. 
    20.
    

Vajda FJ, Hitchcock AA, Graham J, O'Brien TJ, Lander CM, Eadie MJ (2010) Тератогенный риск противоэпилептической лекарственной политерапии. Эпилепсия 51 (5): 805–810. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2009.02336.x
Статья PubMed CAS Google Scholar 

21. 
    21.
    

Vajda FJ, O'Brien T, Lander C, Graham J, Eadie M (2014) Эффективность новых противоэпилептических препаратов в борьбе с приступами во время беременности. Эпилепсия 55 (8): 1229–1234. https://doi.org/10.1111/epi.12711
Статья PubMed CAS Google Scholar 

22. 
    22.
    

Pirie DA, Al Wattar BH, Pirie AM, Houston V, Siddiqua A, Doug M, Bagary M, Greenhill L, Khan KS, McCorry D, Thangaratinam S (2014) Влияние стратегий мониторинга на судороги у беременных женщин на ламотриджине: мета -анализ. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 172: 26–31. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2013.10.021
Статья PubMed CAS Google Scholar 

23. 
    23.
    

Reisinger TL, Newman M, Loring DW, Pennell PB, Meador KJ (2013) Клиренс противоэпилептических препаратов и частота приступов во время беременности у женщин с эпилепсией. Поведение при эпилепсии 29 (1): 13–18. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2013.06.026
Статья PubMed PubMed Central CAS Google Scholar 

24. 
    24.
    

Thomas SV, Syam U, Devi JS (2012) Предикторы судорог во время беременности у женщин с эпилепсией. Эпилепсия 53 (5): e85 – e88. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2012.03439.x
Статья PubMed Google Scholar 

25. 
    25.
    

Harden CL, Hopp J, Ting TY, Pennell PB, French JA, Allen Hauser W., Wiebe S, Gronseth GS, Thurman D, Meador KJ, Koppel BS, Kaplan PW, Robinson JN, Gidal B, Hovinga CA, Wilner AN, Vazquez Б., Холмс Л., Крумхольц А., Финнелл Р., Ле Гуен С., Американская академия неврологии; Американское общество эпилепсии (2009 г.). Вопросы ведения женщин с эпилепсией. В центре внимания беременность (обзор, основанный на фактических данных): I. Акушерские осложнения и изменение частоты приступов: отчет Подкомитета по стандартам качества и Подкомитета по оценке терапии и технологий Американской академии. неврологии и Американского общества эпилепсии. Эпилепсия 50 (5): 1229–1236. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2009.02128.x