6, 34468-34475 Tionilxlorid yordamida faollashtirilgan karboksilik kislotalardan amidlarning bir qozonli sintezi

Epimerizatsiyaning yo'qligi, shuningdek, 16 va 17 xom amidlarining HPLC tahlili va ikkita diastereoizomerlar 16 va 17 (taxminan 30%  :  70%) mos ravishda tayyorlangan aralashmasi bilan nazorat qilindi . Ikki diastereoizomer HPLC tomonidan osonlik bilan hal qilindi: aralashmaning HPLC tahlilida 15,558 va 16,867 daqiqa ushlab turish muddati bo'lgan ikkita xromatografik tepalikning mavjudligi kuzatildi ( 1B-rasm ). Yagona amid 16 ( 1A-rasm ) va 17 -rasm ( 1C ) ning xromatogrammalari mos ravishda 16,908 va 15,433 daqiqa ushlab turish vaqti bilan noyob cho'qqining mavjudligini ko'rsatdi.

	1-rasm 16 va 17 -xom amidlarning HPLC tahlillari : (A) N -(( R )-1-feniletil)-2-( S )-(4-nitrofenilsulfonamido)-propanamid ( 16 ); (B) 16 va 17 aralashmasi (taxminan 30% : 70%); (C) N -(( S )-1-feniletil)-2-( S )-(4-nitrofenilsulfonamido)-propanamid ( 17 ).

Ikki diastereomerik amid 16 va 17 ning NMR ma'lumotlari bilan birgalikda HPLC tahlili sintetik jarayon davomida epimerizatsiya mahsulotlarining yo'qligini ko'rsatdi.
Bundan tashqari, N -Boc himoyalangan a-aminokislotalarning N, N-dietilamidlari, N-Boc-L-prolinning ikkita N , N - dietilamidlari ( 18 ) va uning N - Boc -D enantiomerining enantiomerik tozaligini baholash uchun . -prolin ( 19 ) ishlab chiqilgan protokol ( 2-jadval ) yordamida sintez qilingan va chiral GC / MS tahlili bilan tavsiflangan.
L -amid 18 va D -amid 19 ni ajratishga ikkita enantiomerlar 18 va 19 (taxminan 70%  : 30%) aralashmasining xiral GC/MS tahlili orqali erishildi  : mos keladigan xromatogramma ikkita cho'qqi mavjudligini ko'rsatdi. mos ravishda 18 va 19 bilan bog'liq bo'lgan 114,08 va 114,73 daqiqani saqlash vaqtlari .
Yagona amid 18 ning chiral GC / MS tahlili 113,97 daqiqada noyob cho'qqini ko'rsatdi. Yagona amid 19 niki 113,88 va 114,75 daqiqada ikkita tepalikni ko'rsatdi, bu bir xil massa spektrlariga to'g'ri keldi. D -amid 19 ning taxminiy enantiomerik ortiqcha miqdori 99,2% ni tashkil etdi. Olingan ee, albatta, qoniqarli edi.
To'liqlik uchun amidatsiya asosan peptid sintezida qo'llanilganligi sababli, ishlab chiqilgan protokol kichik peptid sintezi uchun ham tajribadan o'tkazildi. Shu maqsadda dipeptid tizimi metil 3-metil-2-( S )-(2-( R )-(4-nitrofenilsulfonamido)-propanamido)butanoat ( 20 ) N -4-nitrofenilsulfonil- D - alanin ( ) ni davolash orqali tayyorlangan. 1 mmol) bilan L -valin metil ester gidroxloridi (1 mmol) qabul qilingan reaksiya sharoitida Et ₃ N ning 5 ekvivalentidan foydalangan holda. Metodologiya 40 daqiqadan so'ng kerakli dipeptid hosilasi 20 ni berishda muvaffaqiyatli bo'ldi , u yaxshi hosilda ajratildi. (65%, 2-jadval ).
Amidlarning keng miqyosda tayyorlanishini tekshirish uchun oxirgi tajriba o'tkazildi. 10 gramm benzoik kislota Et ₂ NH (8,5 ml) va Et ₃ N (34,5 ml) bilan diklorometan bilan ishlov berildi, so'ngra xona haroratida reaktsiya aralashmasiga SOCl _{2 (8,5 ml) qo'shildi. TLC (Et 2} O/neft efiri, 7  : 3, v/v) tomonidan kuzatilgan reaksiya  15 daqiqadan so‘ng yakunlandi va 78% rentabellikda N , N -dietilbenzamid ( 1 ) ni ta'minladi. Ushbu tajriba shuni ko'rsatdiki, bizning protokolimiz ko'p grammli miqyosda amidlarni sintez qilish uchun ham muvaffaqiyatli qo'llanilishi mumkin.
Va nihoyat, biz aminokislota va fenolik funktsiyani o'z ichiga olgan nukleofil yordamida reaksiyaning kimyoselektivligini baholadik. Ishlab chiqilgan protseduraga ko'ra, p -aminofenol ekvimolyar miqdordagi sirka kislotasi va tionilxlorid bilan ishlov berilgan. 15 daqiqadan so'ng TLC tahlili (Et ₂ O/neft efiri, 7  :  3, v/v) boshlang'ich materialning to'liq konversiyasini ko'rsatdi. Reaksiya natijasida p -asetamidofenil asetat 48% hosil bo'ldi ( 2-jadval , 14 ). Demak, atsillanish reaksiyasi ham aminokislota, ham fenolik funktsiyada xemoselektivliksiz sodir bo'ladi.
Xulosa
Tionilxlorid birlashtiruvchi reagent sifatida ishlaydi va xona haroratida va qisqa vaqt ichida yuqori rentabellikda ikkilamchi va uchinchi darajali amidlarni keyingi tozalashni talab qilmasdan olish imkonini beradi. Bundan tashqari, qabul qilingan shartlar prekursorlarning xiral markazlarida optik yaxlitlikning sezilarli darajada yo'qolishiga olib kelmadi, bu bir nechta sintezlangan diastereoizomer amidlarning HPLC va NMR tahlillari va N , N -dietilamidlar uchun hisoblangan yuqori enantiomerik ortiqcha bilan tasdiqlangan. N -Boc- D -prolin.
Reaksiyaning borishi faqat karboksilik kislota molekulasida katta hajmli guruhlar mavjud bo'lganda sterik to'siqdan ta'sirlanadi. Amidlarning sintezi engil reaksiya sharoitida samarali bir qozonli protsedurada amalga oshiriladi; amidlarni yuqori mahsuldorlikda olish uchun reaktiv qo'shish tartibi oldindan belgilanadi.
Reaktsiya mexanizmi ^{13 ta} C NMR tajribalarini o'tkazish orqali tekshirildi, bu reaktiv oraliq mahsulot asilxlorid ekanligini ko'rsatdi. Bu uchinchi darajali amin ishtirokida mos keladigan karboksilik kislotadan in situ hosil bo'lgan karboksilatdan osongina hosil bo'ladi .
Bizning yondashuvimiz kislotaga sezgir guruhlarga ega bo'lgan a-aminokislotalarga va dipeptid tizimining sinteziga muvaffaqiyatli kengaytirildi; Ushbu natijalar ishlab chiqilgan protseduraning peptid sintezida ham amaliyligini isbotlaydi.
Nihoyat, reaksiya amidlarning keng ko'lamli sintezi uchun ham qo'llanilishi mumkin, bu uning preparativ va yarim sanoat manfaati amid sintezlari uchun qo'llanilishini ko'rsatadi.