Z. T. Karabayeva

10.5-rasm.  Kanserogen  modda  bo‘lgan  PAU  benzo[α]pirenning  uning  so‘nggi  
DNK    hosilasini    shakllantiradigan    diol-epoksid    metabolitlariga  bo‘lgan 
faollashuvidagi  asosiy  bosqichlar. 

---

 
 
260 
 
BaP reaktiv DNK dagi  zarar  yetkazuvchi metabolitlari shakllanishi uning 
saraton  chaqirish  xususiyati  muqarrar  bo‘lgan  bir  holatda  genotiksik 
karsenogenlarning  prototipi  hisoblanadi.  Yutilgan  tutundan  o‘pkaga  so‘rilish 
natijasida,  BaP  3-bosqich  PAU  biofaollashtirish  jarayon  orqali  o‘zining  asosiy 
genotoksik metabolitiga aylana oladi.
66
 
Birinchi    bosqichda    CYP1B1  kislorod    atomini    BaP  ga  mikrosomal 
epoksid  gidroliz  EPHX1  tomonidan  keyinchalik  1,2-digidrosid  metabolitlar 
(diollar)  ga    aylanadigan    epoksiya    turlarini    shakllanishi    uchun    kiritadi. 
Ikkinchi    CYP-katalizlangan    bosqich  yakuniy    toksik    metabolit,  7.8-9,10-
epoksid  (BPDE)  ni    shakllantiradi.    Ko‘plab    epoksidatsiya    jarayonlari  uchrab 
turadigan bir paytda eng muhimlari BaP 7,8-diol-9,10-epoksidlari (BPDE lar) ni 
shakllantirishda  diol  guruhlaridan  iborat  bo‘lgan  bir  xil  benzo  bog‘larining 
oksiginatsiyasini  qamrab  oladi.  Bu  reaktiv  elektrofillar  saratonning  kelib 
chiqishida muhim ravishda qatnashadi.  
Chekuvchilarda  diol  epoksidlarining  shakllanish  kinetikasi  borasida 
yaqinda  o‘tkazilgan  tekshiruvlardan  biri  shuni  aniqladiki,  qondagi  konsentra-
tsiyalar  sigaret  chekishning  15-30-daqiqalarida  o‘zining  eng  yuqori  darajasiga 
ko‘tariladi.  BaP  ga  ko‘ra  stereokimyoviy  mulohazalar  4  ta  turli  xil  bo‘lgan 
izomerik  7,8-9-10-diol-epoksidlari  shakllanishi  mumkinligini  isbotlab  turadi. 
Vaholanki,  ulardan  atigi  ikkitasi  Salmonella  testida  mutagenik  xususiyatni 
namoyish  etgan  bir  paytda  bittasi  sichqon  terisi  o‘sma  tekshiruvida    o‘simtani 
keltirib chiqaradi. 
Diol-epoksidining  DNK  bilan  reaksiyalari xususan 2′-deoksigenosin (N
2
) 
yoki    2′-deoksiadenozin    (N
6
)    tomonidan  qamrab  olingan  egzosiklik  aminlar       
(-NH
2
)  guruhini    keltirib    chiqaradi.  Bu  hosilalar  DNK  replikatsiyasi  jarayonida 
samaradorlik    bilan    o‘rniga    qo‘yish  mutatsiyasiga  o‘zgaradi  (ya’ni,  G→T  va 
A→T  mutatsiyalari  BPDE  -  munosabatdagi  hujayralarda  tez-tez  paydo  bo‘lib 
turadi).  Garchi  yirik  PAU  hosilalari  ba’zida  replikatsiyaga  to‘sqinlik  qilsa-da, 
                                                           
66
 
Kasiviswanathan R et al. Translesion synthesis past acrolein-derived DNA adducts by human mitochondrial DNA polymerase 
γ. J Biol Chem. 2013;288:14247–55.
 
 

---

 
 
261 
 
harakati    yetishmovchiligi    mavjud    bo‘lgan    polimerlar  DNK  tartibiga  xatolik-
larni  keltirib  chiqargan  holda  bu  jarohatlangan  joylar  yonidan  o‘tishi  mumkin 
(ya’ni, “xatolik  yuz  bergan  o‘tish”).  Mutatsiyalar  miqdoriga  yana qo‘shimcha-
siga  PAU  hosilasi  o‘rin olgan DNK tartibida yonma-yon joylashgan nukleotid-
lar  ham  ta’sir  etadi.  Karsenogenlik  xususiyatiga  ega  bo‘lgan  PAU  lar  tez-tez 
o‘sishni  normallashtirib  turuvchi  proto-onkogenez  yoki    o‘simtani  yashiruvchi 
genlardagi “qaynoq nuqtalar” da mutatsiyalarga sabab bo‘lib turadi.  
Ras  oilasi  vakillari  (masalan,  K-Rasdagi  kodon-12)  yoki    o‘simtani  beki-
tuvchi    p53    lardagi    qaynoq    nuqtalarda    uchraydigan,  PAU    lar    keltirib 
chiqargan  mutatsiyalar  o‘pkadagi   tamaki  karsenogenligida  ayniqsa  ahamiyat-
li   hisoblanadi. Hosila  shakllanishi  DNK ning ikki tomonlama burchagi  PAU 
ning  katta  bir  qismiga  moslashish  uchun  katta  qayishishni  boshdan  kechirishiga 
ishonch  hosil  qiladi.  Naijada  kelib  chiqqan  DNK  molekulasining  ushbu  shakl 
o‘zgarishi  garchi    protienlarning  jarohatlangan  sohalarni  yo‘qotishdagi  samara-
dorligi  qisman  hosilaning    stereokimyosi    va    u    yashaydigan    yonma-yon  
joylashgan    tartib    hisobiga    amalga    oshsa-da,    genomni  nazorat  qiluvchi  NER 
protienlarinig  tanishiga  sabab  bo‘ladi.  PAU  hosilalari  shuningdek,  o‘sishning 
to‘xtashi  va  ko‘payayotgan  hujayralarning  hujayra    doirasining    G1  fazasidan  S 
fazasiga tashilishini to‘xtatib qoyilishiga ham sabab bo‘lishi mumkin.  
O‘sishi    to‘xtatib    qoyilgan  holat  DNK  hosilalari  yig‘ilishiga  vaqt  oladi 
yoki    DNK  da    yirik    shikast    aniqlansa,  hujayralar  apoptoz  orqali  tanadan 
chiqarib  tashlanishi  ham  mumkin.  O‘simtani  bekituvchi    p53  apoptotik  va  anti-
apoptotik  yo‘laklarni,  NER  yo‘llarini  va  o‘sishni to‘xtatib qoyuvchi bog‘lam-
larni    normallashtirib    turuvchi    murakkab    harakatlardan    foydalangan  holda 
DNK  hosilalaridan  tashkil  topgan  hujayralarning  asosiy  tashkillashtiruvchisi 
hisoblanadi.  Kuchlanish    faollashtirilgan  kinaz,  p38  MAPK,  ham  PAU  ko‘r-
satilgan  genomlarni o‘z  ichiga oladigan hujayralarni normallashtirib turadi. 
PAU    keltirib    chiqaradigan    mutatsiyalariga    yana    bir    usul  DNK  dagi 
“non-informatsional” joylarni keltirib chiqaradigan  ifloslanish  jarayonlari  orqali 
boradi.  Bu  shikastlanishlar  diol-epoksidi  yo‘lagiga  turl  ixil  metabolik  usullar 

---

 
 
262 
 
orqali  ko‘tarilishi  ehtimoli  bor.  PAU  metabolizmining  boshqa  kichik-kichik  
yo‘llari    1-elektron    oksidlangan    radikallari  bilan  bir  qatorda  orto-kenonlar 
oksidlanish-qaytarilishining  shakllanishini  o‘z    ichiga  oladi.  Misol  uchun,  PAU 
ning  radikal  metabolitlari  asoslani  shakar-fosfat  DNK  zanjiriga  mahkamlovchi  
N-glikozil  suyagini  kuchsizlantirish  bilan  deoksigenozin  yoki  deoksiadenozin 
qoldiqlarida turg‘un bo‘lmagan hosilalarni shakllantirishi mumkin.  
To‘g‘ridan-to‘g‘ri  ifloslanish  orqali  hosil  bo‘lgan,  hosilaviy  asosning 
yo‘qotilishi    DNK    polimerlari    tomonidan    replikatsiya    davomida  normal 
namuna  rolini    namoyish  etolmaydigan  “tuban  o‘rin”  larni  shakllantiradi.  Ikkin-
chisi, odatda, bu o‘rinlarga ishlov berishda, ya’ni DNK sintezini amalga oshishini 
ta’minlagan  holda  deoksiadenozinni  kiritishda  “A-qoida”  ga  amal  qiladi.  Bu 
xavfli    urinishlar    natijada  to‘g‘ri  tartibni  shakllantirish  uchun  to‘g‘rilash 
yo‘laklariga  bog‘liq.  Bu  turdagi  ifloslanish  hodisalari  PAU  lar  tomonidan 
mutatsiyalarni keltirib chiqarishda muhim omil bo‘lib xizmat qiladi. 
2)  Tamakining  belgilangan  N-nitros  aminlari  (TBNA).  Nikotin tamaki 
tutunidagi  tobe’  qilib  qo‘yuvchi  asosiy  komponent  bo‘libgina  qolmay,  yaxshi 
o‘rganilgan  karsenogenlarning  muhim  sinfi,  N-nitroz  aminlarini  o‘z    ichiga  
oluvchi  bir  qancha  yuqori  darajada  zaharli  bo‘lgan  ximikatlarning  kimyoviy 
o‘tmishdoshi  ham  hisoblanadi  (10.6-rasm).  NNN    nikotinning  N-demetilatsiyasi 
bilan boshlanadigan va pirrolidin halqali nitrogenning nitrozatsiyasini ergashtirib 
keladigan  2-bosqich  tartibi  orqali  shakllanadi.  Biroq  NNK  N-metil  pirrolidin 
halqasining ochilishini keltirib chiqaradigan bevosita nitrozatsiya bosqichi  orqali 
shakllanadi (10.6-rasm).  
Tamaki  tutuni  shuningdek,  ba’zi  bir  kemiruvchi  turlarda  o‘pka  saratonini 
keltirib  chiqaruvchi  N-nitrisoditilamin  singari  “generik”  N-nitros  aminlardan 
tashkil  topgan,  biroq    ularning    sigaret    tutunidagi  darajalarining  nikotindan 
ajralib  chiqqan  tamakining  belgilangan  N-nitros  aminlari  bilan  bog‘liqligi  past 
hisoblanadi.  Tamaki    mahsulotlaridagi  TBNA  konsentratsiyalari  ko‘pincha 
boshqa  yegulik  mahsulotlaridagi  generik  N-nitroz    aminlarining  konsen-
tratsiyasini  yirik  miqdorda  oshirib  yuboradi.  TBNA  garchi  sanoatdagi 

---

 
 
263 
 
tashabbuslar    ba’zi    bozorlarda  bu  muammoning  ko‘lamini  kamaytirgan  bo‘lsa 
ham  turli  xil  “tutunsiz”  tamaki  mahsulotlarida,  ayniqsa,  AQSh    va  Yevropada 
sotiladigan  nam  burunaki  tamakining  ba’zi  brendlari  uchun  beriladigan  xabarlar 
bilan  yanada  yuqori  darajada  uchraydi.