Иш д а ф т а р и факултет Курс гуруҳ

БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИННИНГ КАЛИЙЛИ (НАТРИЙЛИ) ТУЗИ Benzylpenicillinum - kalium (natrium)

C₁₆H₁₇KN₂О₄S М.м. 372,49
C₁₆H_I7NaN₂О₄S М.м. 356, 38
Бензилпенициллиннинг калийли ва натрийли тузлари тахир мазали, оқ майда кристалл кукун бўлиб, сувда жуда осон эрийди, этил ва метилл спиртларида эрийди, улар бироз гигроскопик хоссага эга.
Тоза кукун ҳолдаги бензилпенициллин тузлари анча барқарордир. Уй ҳарорати шароитида улар ўз антимикроб фаоллигини узоқ вақт сақлаб туради. Аксинча, препаратлар сувдаги эритмаларида бирмунча беқарордир. Айниқса эритмада ҳароратнинг ошиши билан пенициллин тузларининг парчаланиши тезлашади. Бунда ҳам парчаланиш препаратдаги β- лактам ҳалқасининг бузилишига олиб келади.


БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИННИНГ НОВОКАИНЛИ ТУЗИ
Benzyl penicillinum-novocainum

C₁₆H₁₈N₂О₄S·C₁₃H₂₀N₂О₂·H₂О М.м. 588,7
Препарат тахир мазали, ҳидсиз, оқ кристалл кукун бўлиб, сувда, этил ва метил спиртларида кам эрийди, хлороформда эса қийин эрийди. Бу препарат ҳам, пенициллиннинг бошқа тузларига ўхшаш, оптик фаол модда (2% ли метил спиртдаги эритмасида), унинг солиштирма бурувчанлиги +165° дан + 185° гача бўлади.


ФЕНОКСИМЕТИЛ ПЕНИЦИЛЛИН
Phenoxymethylpenicillinum

М.м. 350,40
Феноксиметилпенициллин юқорида айтилиб ўтилганидек, кимёвий тузилиши жиҳатидан бензилпенициллиндан ундаги С₆ — вазиятдаги аминогуруҳга бириккан фенилацетат кислота қолдиғи ўрнига феноксиацетат кислота қолдиғи бирикканлиги билан фарқ қилади.
Феноксиметилпенициллин Penicillium notatum ёки унга яқин бошқа моғорлар махсус тайёрланган озуқа суюқликда ўстириб олинади.
Феноксиметилпенициллин оқ ҳидсиз, нордонроқ-аччиқ мазали кристалл кукун бўлиб, сувда жуда кам эрийди. Метил, этил спирти, хлороформ ва глицеринларда эрийди. У 115—124°С ҳароратда суюқланади. Феноксиметилпенициллин ҳам оптик фаол модда бўлиб, қутбланган нур текислигини ўнгга буради. Унинг солиштирма бурувчанлиги 1% ли спиртдаги эритмада +180° дан - 200° гача бўлади.
Препарат бензилпенициллинга нисбатан кучсиз кислотали муҳитда турғун бўлиб, биологик фаоллигини йўқотмайди. У оксидловчилар, юқори ҳарорат, ишқорий муҳит ва пенициллиназа фермента таъсиридагина парчаланиб, фаоллигини йўқотади.
Бензилпенициллин тузлари ва феноксиметилпенициллиннинг чинлигини ДФ кўрсатмаси бўйича, β- лактам ҳосилаларига хос, яшил рангли мис гидроксамат тузи ҳосил қилиш реакцияси бўйича аниқланади. Бунинг учун бензилпенициллин тузлари ёки феноксиметилпенициллин солинган чинни идишга 2—3 мл сув, 0,1 г гидроксиламин гидрохлорид ва 1 мл натрий гидроксиднинг 1 моль/л эритмасини қўшиб, 5 дақиқагача қўйиб қўйилади. Сўнгра аралашмага бир неча томчи сирка кислота ва мис (II)нитрат эритмаси қўшилади. Натижада яшил чўкма ҳолида пенициллиннинг ёки феноксиметилпенициллиннинг гидроксамат тузи чўкади. Реакция бензилпенициллин мисолида қуйидаги кимёвий тенгламалар орқали ифодаланади:

Бу реакцияда мис (II) нитратнинг ўрнига хлорид кислота иштирокида темир (III)хлорид олинса, препаратларнинг тўқ қизил рангли темир гидроксамат тузлари ҳосил бўлади.
Гидроксамат тузларининг ҳосил бўлиш реакцияси β- лактамидларга махсус реакция бўлиб қолмасдан, балки унинг ёрдамида мураккаб эфирлар, лактонлар ва карбон кислота амидлари ҳам аниқланади.
Пенициллин тузларининг чинлиги спектрофотометрик усул бўйича ҳам аниқланади. Масалан, бензилпенициллиннинг калийли тузидан янги тайёрланган 0,18% ли сувдаги эритмасининг 280 нм тўлқин узунликдаги оптик зичлиги 0,18 га тенг.
Давлат фармакопеясида феноксиметилпенициллиннинг чинлигини, мис гидроксамат тузи ҳолида чўктириб аниқлашдан ташқари, уни ҳам спектрофотометрик усул бўйича аниқлаш мумкинлиги кўрсатиб ўтилган. Бунда феноксиметилпенициллиннинг 0,02% ли натрий гидрокарбонат иштирокида сувдаги эритмасининг 268 нм тўлқин узунликдаги оптик зичлиги, 274 нм тўлқин узунлигида ўлчанган оптик зичлигига бўлган нисбати 1,21 дан кам ва 1,24 дан ошиқ бўлмаслиги керак.
Бензилпенициллиннинг тузларидаги калий ва натрийни аниқлашда, аввал уларнинг қуруқ кукун ҳолидагисини юқори ҳароратда қиздириб парчаланади. Сўнгра куйдирилган қолдиқда натрий ионини аланганинг рангсиз кисмини сариқ рангга бўяши бўйича, калий ионини эса эритмадан одатдагича вино кислота эритмаси таъсирида оқ чўкма ҳолида чўктириб аниқланади.
Бензилпенициллиннинг новокаинли тузи таркибидаги новокаин қолдиғи ундаги ароматик аминогуруҳ асосида азобўёқ ҳосил қилиш реакцияси бўйича аниқланади. Бунинг учун препаратницг эритмасига суюлтирилган хлорид кислота на натрий нитрит эритмаси қўшиб чайқатилади. Кейинчалик эритмага β- нафтолнинг ишқордаги эритмаси қўшилса, қизил рангли азобўёқ ҳосил бўлади. Табиий пенициллин препаратларини яна хроматроп кислотанинг концентрланган сульфат кислотадаги эритмаси таъсирида, ҳар хил рангли бирикмалар ҳосил қилишига кўра ҳам аниқланади. Масалан, бензилпенициллиннинг калий ва натрийли тузлари реактив таъсирида қўнғир, унинг новокаинли тузи қизил-қўнғир, феноксиметилпенициллин эса кўк-бинафша рангга бўялади.
Давлат фармакопеясида бензилпенициллин тузларининг тозалигига катта эътибор берилган. Унинг талабига кўра, препаратларнинг токсиклиги, пирогенлиги, стериллиги текширилади. Бензилпенициллиннинг калий ва натрий тузларининг сувдаги эритмалари тиниқ ва рангсиз бўлиши шарт. Пенициллин препаратларининг эритмалар ва суспензиялардаги ишқорий муҳитни текширишга айрим эътибор берилади. Масалан, бензилпенициллин калий ва натрий тузларининг 2% ли сувдаги эритмасининг рН қиймати 5,5—7,5 га, унинг новокаинли тузининг 30% ли суспензиядаги рН 5,0—7,5 га, феноксиметилпенициллиннинг 0,5% ли сувли суспензиясининг рН қиймати эса 2,4—4,0 га тенг бўлиши керак.
Бензилпенициллиннинг тузлари ва феноксиметилпенициллиннинг миқдорини аниқлаш икки босқичдан и борат, бўлиб, унинг биринчи босқичида препарат таркибидаги пенициллинлар йиғиндисининг умумий миқдори (уларнинг таркибига биосинтез жараёнида ҳосил бўладиган пени'' циллиининг бошқа ҳосилалари ҳам қўшилган бўлиши мумкин) йодометрйк усул бўйича аниқланади.
Миқдорий тахдилнинг иккинчи босқичида, бензилпенициллин тузларининг ҳар кайсисини айрим ҳолда тортма усули бўйича, феноксиметилпенициллиннй эса спектрофотометрия . усули ёрдамида. унинг 0,02% ли натрий гиДрокарбонат сақлаган сувли эритмасини 268 нм тўлқин узунлигида оптик зичлигини ўлчаб аниқланади.
Бензилпенициллин тузлари ва феноксиметилпенициллинлар таркибидаги, пенициллинлар йиғиндисининг умумий миқдорини йодометрия усули бўйича аниқлашнинг моҳияти, уларни аввал ишқорий муҳитда парчалаб, сўнгра йод билан оксидлашдан иборат. Бунинг учун тортиб олинган препаратнинг сувдаги эритмасига 1 мол/л натрий гидроксид эритмасини қўшиб, 20 дақиқагача қўйиб қўйилади. Сўнгра унга маълум миқдорда моль/л хлорид кислота эритмаси, ацетатли буфер эритмаси (рН 4,5) ва аниқ миқдорда 0,01 моль/л йод эритмасини қўшиб, яна 20 дақиқа қўйиб қўйилади ва реакцияга киришмай қолган йоднинг ортиқчасини крахмал индикатори иштирокида натрий тиосульфатнинг 0,01 моль/л эритмаси билан титрланади. Бу усулда мавжуд реакцияларнинг боришини қуйидаги кимёвий тенгламалар бўйича ифодалаш мумкин.
Реакциянинг бошланғич босқичида эритмага қўшилган натрий гидроксид таъсирида пенициллиндаги β- лактам ҳалқаси бузилиб, у пенициллоин кислотанинг натрийли тузига ўтади.




Пенициллоинкислотанинг натрийли тузи

Пенициллоин кислотанинг натрийли тузи ўз навбатида эритмада ҳосил бўлган кислотали муҳитда пенальдин кислота ва пеницилламин (диметилцистеин) ларга парчаланади. Кейинчалик улар суюқликдаги ацетатли буфер иштирокида туғдирилган рН 4,5 муҳитда, йод таъсирида оксидланиб, фенилацетиламиномалон ва пеницилламин кислоталарига ўтади.

Реакцияга киришмай қолган йоднинг ортиқчаси натрий тиосульфатнинг 0,01 моль/л эритмаси билан титрланади.
Бензилпенициллиннинг калий, натрий ва новокаин тузларидаги, бензилпенициллин миқдорини тортма усул бўйича аниқлашда, аввал уларнинг таркибидаги фосфат кислота иштирокида (бензилпенициллинни туз ҳолидан кислота шаклига ўтказиш мақсадида қўшилади), амилацетат ёрдамида соф бензилпенициллинни экстракция қилиб олинади ва уни N-этилпиперидин тузи ҳолида чўктирилади:
.
Сўнграч ўкмани ажратиб олинади ва маълум шароитда қуритиб, аналитик тарозида тортилади.
Давлат фармакопеяси бензилпенициллиннинг новокаинли тузидан пенициллинлар йиғиндисининг миқдори ва ундаги бензилпенициллиннинг ўзини аниқлашдан ташқари, препарат таркибидаги новокаин миқдорини ҳам аниқлашни талаб қилади. Бунинг учун, препаратнинг эритмасидан натрий карбонат эритмаси таъсирида новокаинни асос ҳолида чўктирилади. Сўнгра чўкмани хлороформ ёрдамида экстракция қилиб ажратиб олинади ва унга аниқ бир ҳажмда хлорид кислотанинг 0,1 моль/л эритмасидан қўшиб чайқатилади. Реакцияга киришмай қолган кислотанинг ортиқчаси натрий гидроксиднинг 0,1 моль/л эритмаси билан фенолфталеин индикатори иштирокида титрланади.
:
Бензилпенициллин новокаинли тузининг таркибидаги соф новокаиннинг миқдори 37,5% дан кам ва 40,5% дан ортиқ бўлмаслиги керак. Давлат фармакопеяси кўрсатмаси бўйича пенициллинларни антимикроб таъсир даражасини микробиологик усул бўйича аниқлаб ҳам, уларнинг сифати баҳоланади. Бунда махсус агар-агарда тайёрланган озуқа муҳитига шимилтирилган (диффузияланган) Bacillus subtilis ATCC 6633 тест-микробга пенициллинларнинг таъсири кўзатилади.
Пенициллинларнинг антимикроб таъсири таъсир бирлиги (ТБ) билан ифодаланади. Бир таъсир бирлик 0,5988 микрограмм тоза кристалл бензилпенициллиннинг натрийли тузи таъсирига тенг, деб қабул қилинади, 1 мг препарат 1675 ТБ га тенг келади.