Umbelliferone: Sources, chemistry and bioactivities review

Part/extract
Extract content (%)
Ref.
Acacia nilotica
Mimosaceae
Bark-MeOH
0.18
I
Angelica decursiva
Umbelliferae (Apiaceae)
root
nr
Aegle marmelos
Rutaceae
Fruit pulp-EtOH
nr
Artemesia tridentata
Asteraceae
Whole-MeOH
nr
Aster praealtus
Asteraceae
Aerial and roots-DCM
0.01
I
Balsamocitrus camerunensis
Rutaceae
Stem bark-MeOH/DCM
0.03
I
Chamomilla recutita
Asteraceae
Leaves-MeOH
0.009H
Citrus aurantium
(Marmalade orange peel)
Rutaceae
Fruit flesh
Unripe fruit
Nr
nr
Citrus natsudaidai
Rutaceae
Whole-cold press oil
0.001H
Citrus paradise
Rutaceae
Water extracted-Fungi infected albedo layer
0.2%
H
Coriandrum ativum
Umbelliferae
Aerial-MeOH
0.01
I
Diospyros oocarpa
Ebenaceae
Roots-CHCl
3
0.01
I
Diplostephium foliosissimum
Asteraceae
Leaves-MeOH
0.01
I
Dystaenia takeshimana
Umbelliferae
Roots-MeOH
0.0002
I
Edgeworthia chrysantha
Thymelaeaceae
Stem/EtOAc
6.89%
H
Edgeworthia gardneri
Thymelaeaceae
Flowers-EtOAc
nr
Eriostemon apiculatus
Rutaceae
Aerial/CHCl3
0.002
I
Ferula communis
Umbelliferae
Peduncles-MeOH
nr
Ferula assafoetida
Umbelliferae
Rhizomes-MeOH
nr
Fructus Aurantii
Rutaceae
Whole-EtOH
nr
Glycyrrhiza glabra
Fabaceae
Rhizomes-MeOH
nr
Angelica archangelica (Garden angelica)
Umbelliferae
Root oil
nr
Haplophyllum villosum
Rutaceae
Aerial/CHCl
3
0.41%
I
Harbouria trachypleura
Umbelliferae
Aerial-MeOH
0.1%
I
Haplopappus desertzcola
Asteraceae
Aerial-MeOH/ether (1:1)
nr
Haplophyllum patavinum
Rutaceae
Aerial & Roots-MeOH
2.1
I
Hydrangea chinensis
Saxifragaceae
Leaves- EtOAc
0.002%
I
Hydrangea macrophylla
Hydrangeaceae
Leaves-MeOH/CHCl
3
(2:1)
0.3
I
Hieracium pilosella
Asteraceae
Leaves & roots-MeOH
1.5–1.8H
Ipomoea mauritiana
Convolvulaceae
Tuber- MeOH
0.0007H
Justicia pectoralis
Acanthaceae
Aerial-Water
50%
H
Matricaria recutita
(Chamomile)
Asteraceae
Flowers-MeOH
0.1H
Melicope glabra
Rutaceae
Stem bark-MeOH
0.005
I
Musa spp
(banana)
Musaceae
Flowers-Alcohol
nr
Parkinsonia aculeata
Fabaceae
Leaaves-MeOH
nr
Poa huecu
Gramineae
Whole-MeOH
nr
Peucedanum praeruptorum
Umbelliferae
Roots-pet. ether
2.7
I
Picea abies
Pinaceae
Needles-MeOH
0.0001
I
Potentilla evestita
Rosaceae
Whole-CHCl3
nr
Rhododendron lepidotum
Ericaceae
Aerial-MeOH
Stem-MeOH
0.01
I
nr
Platanus acerifolia
Planataceae
Stem-EtOH
0.08H
Selaginella stautoniana
Selaginellaceae
Whole-Acetone
(aq)
0.008
I
Saussurea eopygmaea
Compositae
Whole-pet. ether
0.1
I
Stellera chamejasme
Thymelaeaceae
Roots-EtOH
nr
Typha domingensis
Typhaceae
Aerial-EtOH
0.007
I
I = isolated; H = HPLC determination; nr: not reported.
O. Mazimba / Bulletin of Faculty of Pharmacy, Cairo University xxx (2017) xxx–xxx
3
Please cite this article in press as: O. Mazimba, Umbelliferone: Sources, chemistry and bioactivities review, Bulletin Facult Pharmacy Cairo Univ (2017),
http://dx.doi.org/10.1016/j.bfopcu.2017.05.001

---

directly from cinnamic acid using a P540 dependent enzyme, 4-
cinnamic acid hydroxylase (C4H). The
para
-hydroxylation is a pre-
requisite for
ortho
-hydroxylation as has been evidenced through
tracer experiments involving
Melilotus officinalis
and
Lavandula
angustifolia
which showed that cinnamate
2
was incorporated into
the coumarin and 7-hydroxycoumarin
10
involves the
ortho
hydroxylation of
p
-coumaric acid
3
to form
2,4-dihydroxycoumaric acid
12
. The cinnamate
trans
-double bond
is stable and cannot lactonize, hence it must isomerize to the
cis
form which is unstable. An evidence was presented that shows
the role of glycosides formation to effect the
trans
-
cis
isomeriza-
tion. The work reported
in vitro
transformations of
trans
-DGC
(diglucoside of 2,4-dihydroxycinnamic acid)
7
to
cis
-DGC
8
and
the isolation and identification of skimmin
9
(glucoside of umbel-
liferone) from
Hydragenea macrophylla
leaf extracts. A compound
that hydrolyzes to yield umbelliferone and two molecules of glu-
cose has been reported from
Hydragenea macrophylla
.
The equilibrium of
cis-tran
mixtures of cinnamic acids
2
with-
out
o
-hydroxyl or
o
-glucosyloxy groups lies well towards the
trans
-form
(65–75%),
while
in
Melilotus
alba
the
o
-
glucosyloxycinnamic acid
7
equilibrium was 80–85% towards the
cis
-form
. This stability was attributed to the strong hydro-
gen bonding between the carbonyl group and the glucose 2-
hydroxy group
Melilotus Alba
has been
shown to hydrolyze
cis
-glucoside (
b
-glucosidase)
8
to form skim-
min
9
9
yields umbelliferone
10
. Other studies have shown the role of CoA-esters in the cou-
marin biosynthesis. 4-coumaroyl-CoA yields umbelliferone using
dioxygenase cloned from Arabidopsis
. 4-Coumaroyl 2-
hydroxylase is a 2-oxoglutarate-dependent dioxygenase enzyme
that was identified from
Ruta graveolens
and catalyzed the hydrox-
ylation of the activated 4-coumaryl-CoA
11
to produce (
E
)-2,4-
dihydroxycinnamate
12
that spontaneously forms umbelliferone
10
.
Escherichia coli
has been utilized as a model microorganism in
synthesizing phenolic compounds.
E coli
expressing F6
0
H (Encoding
feruloyl CoA 6
0
hydroxylase) and 4CL (Encoding 4-coumarate CoA:
ligase) was used for the synthesis umbelliferone and other coumar-
ins
as outlined in
. The required prephenate was derived
from
glucose
via
several
biotransformation
which
affords
shikimate-3-phosphate (
20
) and the chorismate (
21
). Prephanate
(
22
) was used in the synthesis of tyrosine (
4
), which was used to
synthesize
p
-coumaric acid (
3
). The enzyme 4-coumaroyl-CoA
ligase converts
p
-coumaric acid into
p
-coumaric acid-CoA (
15
).
The
ortho
hydroxylation of
11
was effected by feruloyl CoA 6
0
hy-
droxylase (F6
0
H) and yielded (
E
)-2,4-dihydroxycinnamate (
12
) that
spontaneously formed umbelliferone (
10
)
rather than glycosidase catalyzed the biotransformation of umbel-
liferone
10
to its 7-
O
-
b
-
D
-glucopyranoside (Skimmin) (
9
) in the
Panax ginseng
root cultures
.
Umbelliferone (
10
) is now considered to be the parent com-
pound for the linear and furano-coumarins. Umbelliferone 6-
prenyltransferase (U6P) and umbelliferone 8-prenyltransferase
(U8P) activities have been documented in
Apium graveolens
,
Ruta
graveolens
and
Ammi majus
. The enzymes affords the two
key prenylated intermediates, demethylsuberosin (
26
) and osthe-
nol (
27
). Several actions of P540 enzymes leads to the synthesis
of isobergapten (
28
), Sphondin (
29
), Pimpenallin (
30
), Angelican
Fig. 2.
Plant families containing Umbelliferone.
Fig. 3.
Biosymthesis of Umbelliferone.
o
Fig. 4.
Biosynthesis of Umbelliferone and a pathway to linear and angular furano
coumarins.
4
O. Mazimba / Bulletin of Faculty of Pharmacy, Cairo University xxx (2017) xxx–xxx
Please cite this article in press as: O. Mazimba, Umbelliferone: Sources, chemistry and bioactivities review, Bulletin Facult Pharmacy Cairo Univ (2017),
http://dx.doi.org/10.1016/j.bfopcu.2017.05.001

---

(
31
), Bergapten (
32
), Prolaren (
33
), Isopimpenallin (
34
), Xantha-
toxin (
35
) and many other coumarins
[75,79]
. Esculetin (
25
) was
synthesized
in
E.
coli
by
5-hydroxylation
of
2,4-
dihydroxycinnamate-CoA (
12
), that spontaneously lactonized to
compound
(25
)
[77]
. Umbelliferone has also been noted to be a
stress metabolite of the medicinal plant
Chamomilla recutita
leaves
12 h after abiotic stress elicitation by CuCl
2
[32]
.
4. Bioactivities
Umbelliferone has been shown to exhibit various pharmacolog-
ical activities against various health-related conditions, including
conditions related to pro-oxidants and reactive oxygen species
such as inflammation, degenerative diseases, microbial infections
and cancer cells.
4.1. Anti-bacterial and anti-fungal activities
It is widely thought that some coumarins, including umbellifer-
one and furanocoumarins are phytoalexins that play important
fungicidal roles in plants. The antimicrobial properties of umbellif-
erone isolated from
Rhododendron lepidotum
were examined
against different bacterial strains at 0.5 McFarland standard. The
minimum inhibitory concentration (MIC) using microdilution
methods were 500
l
g/mL against
Staphylococcus aureus
and
Pseu-
domonas aeruginosa
, while activity against methicillin resistant
S.
aureus
(MRSA) and
E. coli
was shown by MIC value of 1000
l
g/
mL
[58]
. Pure umbelliferone has shown modest antibacterial activ-
ities with inhibition zones (500
l
g sample amount) of 1–4 mm
against
E coli
,
P. aeruginosa
and
Staphylococcus epidermidis
. The cou-
marin was inactive against bacterial strains
Bacillus subtilis
,
Micro-
coccus luteus
and
S. aureus
, and against fungal strains
Candida
albicans, Saccharomyces cere
v
isiae
and
Aspergillus niger
[80]
. Umbel-
liferone was also assessed using disc diffusion method for activity
against plant phathogenic fungi. It strongly inhibited the growth of
Fusarium culmorum
, and was inactive against
Heterobasidium anno-
sum
,
Botrytis cinerea
,
Phytophtora
(
cactorum
),
Rhizoctonia solani
and
Rhizoctonia
uni-nucleate
strain
(264)
[80]
.
Umbelliferone
(5
10
3
M) was also completely inactive against
S. aureus, Micro-
coccus lysodeicticus, and Bacillus megatherium, E. coli, Aerobacter
aerogenes
and
Serratia marcescens
[81]
. Umbelliferone at a concen-
tration of 500 ppm could not inhibit the growth of the following
bacteria,
Bacillus ceres, Sarcina lutea, S aureus SG8A, Streptococcus
lactis, Alcalegenes faecalis B170, E. coli ML30, P. aeruginosa 111, Sal-
monella typhimurim Tml, Serrala marcescens
, and fungal strains
Zygosaccharomyces spp, Candida spp, Pichia chodati, Hansenula
anomala, Saccharomyces spp, Torula uiilis, Hanseniaspora melligeri,
Aspergilus spp, Penicillium chrysogenum, Rhizopus senti, B. cinerea
and
Aliernara spp
, while
Byssochlamys fulva
growth was effectively
inhibited
[82]
. Umbelliferone isolated from the stem bark of
Bal-
samocitrus camerunensis
was tested against reference and clinical
microbial strains using broth microdilutions at 1.5
10
6
CFU/mL.
The MIC values of 512
l
g/mL was reported against
E. coli, Enter-
obacter aerogenes
and
Klebsiella pneumoniae
. Moderate activity
was exhibited against
E coli
isolate (AG 102; MIC = 256
l
g/mL)
and stronger activity was shown against
E aerogenes
isolated strain
(CM 64; MIC = 128
l
g/mL) while the MeOH extracts were inactive.
The isolated umbelliferone was not active (MIC > 512
l
g/mL)
against strains of
Providencia stuarti, P. aeruginosa
and
Mycobac-
terium tuberculosis
. The minimum bactericidal values were similar
to MIC values except for good activity against
E. aerogenes
isolated
strain (CM 64; MIC = 256
l
g/mL)
[32]
. Generally umbelliferone
shows no antifungal activities and very weak antibacterial activi-
ties irrespective of the test method and sample purity, except good
activities against
E. aerogenes
and
B. fulva
.
Biofilm formation on plants, stainless steel and glass is closely
related to
E. coli
O157:H7 and biofilm cells are difficult to eradicate
because of their inherent tolerance to physical and chemical
antimicrobial treatments
[83]
. Phytochemicals with antimicrobial
properties provides good candidates for anti-biofilm activities,
since they can work in synergistic effects with the main line drugs
to overcome the resistive effects of biofilms. Umbelliferone at
50
l
g/ml inhibited
E. coli
O157:H7 biofilm formation by about
90% without affecting bacterial growth
[84]
.
4.2. Antioxidant properties
4.2.1. Radical scavenging and metal chelation
The stable DPPH free radical is an easy and sensitive method for
surveying the antioxidant potential of an antioxidant. The results
reported from several studies evaluating the DPPH scavenging abil-
ity of umbelliferone are shown in
Table 4
. The UMB DPPH radical
scavenging is concentration dependent and is a moderate radical
inhibition at a concentration of 50
l
g/mL, UMB exhibits 59.6% inhi-
bition
[27]
while ascorbic acid shows 96% DPPH radical inhibition
[85]
. The differences in the reports results are mainly due to the
DPPH radical and UMB concentration, the standard conditions that
would enable the right comparison of different studies results are
therefore suggested. DPPH radical concentration: 1 mM, UMB con-
centration range: 5, 25, 50, 75, 100 and 150
l
g/mL. The DPPH and
UMB mixed at 1.5:1.5 (
v/v
) and incubated for 30 and 60 min.
Umbelliferone scavenged hydroxyl radicals at all concentration
(62–310
l
M) in a concentration-dependent manner showing the
second order rate constants (Ks = 5.96
10
9
M
1
S
1
at 62
l
M).
DMSO standard exerted higher competition towards hydroxyl rad-
icals than umbelliferone
[86]
. Another study reported 63.6% inhibi-
tion of membrane reactive free hydroxyl radical exhibited by
umbelliferone on a site-specific deoxyribose degradation assay
[27]
. Umbelliferone inhibited superoxide anion formation on an
assay based on the oxidation of nicotinamide adenine dinucleotide
(NADH) by phenazine methosulphate showing IC
50
value of
150
l
M compared to ascorbic acid IC
50
value of 86
l
M. The 2,2-a
zino-bis-3-ethylbenzothiazoline-6-sulphonic acid radical cation
(ABTS
+
) percentage of scavenging was 68% for umbelliferone and
80% for ascorbic acid. The reciprocal of effective concentration
(EC
50
), referred to as the antiradical power (ARP) provides a clear
and more direct indicator of the radical scavenging potency of
compound. The ARP value of umbelliferone (16.7) was reported
Table 4
Umbelliferone DPPH radical scavenging activity.
%I
IC
50
l
g/mL
%I conc.
DPPH conc (mM). (vol./
l
L)
Time (min)
UMB conc. (
l
g/mL) (vol.
l
L)
UMB source
Ref.
43.9
520.7
**
616.75uM
0.1 (2000)
15
123.5–616.75
**
(300)
G. glabra
[45]
–
810
–
300 (30)
30
7.8–500 (170)
M. glabra
[14]
59.6
36.1
50
l
g/mL
0.1 (2000)
nr
1–50 (300)
M
.
nilotica
[27]
75
21.7
**
31
l
M
0.5 (1000)
30
6.2–31
**
(1000)
Synthetic
[86]
44.1
22.1 ppm
*
100 ppm
1 (1000)
30
10–100
l
g
*
(3000)
P. evestita
[87]
96
14.5–37
50
l
g/mL
0.3 (30)
30
7.8–500 (170)
Standard
[14,85]
nr: not reported; UMB: Umbelliferone;
*
different units were used;
**
units are
l
M.
O. Mazimba / Bulletin of Faculty of Pharmacy, Cairo University xxx (2017) xxx–xxx
5
Please cite this article in press as: O. Mazimba, Umbelliferone: Sources, chemistry and bioactivities review, Bulletin Facult Pharmacy Cairo Univ (2017),
http://dx.doi.org/10.1016/j.bfopcu.2017.05.001

---

to be higher than that of ascorbic acid (14.9)
[86]
. The antioxidant
effect based on chelating effect on ferrous ions was reported.
Umbelliferone caused the reduction of the Fe
3+
/ferricyanide com-
plex to the ferrous form monitored by the formation of Perl’s Prus-
sian blue and bound Fe
2+
ions by 58.8% at 200
l
g/mL
[27]
.
4.2.2. Lipid peroxidation and enzyme activity inhibitions
Umbelliferone was assessed for the protection
b
-carotene from
linoleic acid induced bleaching. Linoleic acid is capable of produc-
ing aqueous free radicals by generating hydrogen peroxide. The
presence of umbelliferone in the
M. glabra
MEOH extract fractions
helped to neutralize hydroperoxide and inhibited the oxidation of
b
-carotene. Umbelliferone showed slight pro-oxidant inhibitory
activity of
44% while the fraction showed 56% inhibition and
the MeOH extracts showed stronger activity at 93%
[14]
. Umbellif-
erone also exhibited good ability to inhibit lipid peroxidation of
linoleic acid induced by the thermal free radical producer 2,2
0
-azo
bis(2-amidinopropane) dihydrochloride (AAPH) exhibiting 92%
inhibitory activity. The soybean lipoxygenase was 100% inhibited
at 100
l
M, which was an indicator of umbelliferone anti-
inflammatory activity
[88]
. On the thiobarbituric acid (TBA) assay
where the reaction of TBA with malondialdehyde forms a pink
chromogen, umbelliferone showed inhibition of lipid peroxidation
by about 67.2% at a concentration of 250
l
g/ml
[27]
. The important
cellular targets for radiation induced free radicals are DNA and
membranes, thus an antioxidant that reduces the free radical activ-
ity could be useful as a radioprotector. Human lymphocytes pre-
treated
with
umbelliferone
(124
l
M)
showed
decreased
apoptotic activity, levels of thiobarbituric acid reactive substance
and lipid hydroperoxide and conjugated dienes compared to
gamma-irradiated cells. Umbelliferone pretreatment significantly
inhibited the intracellular reactive oxygen species production in
irradiated lymphocytes at a dose of 1.6 Gy/min for 1 h and restored
mitochondrial
membrane
potential
and
inhibited
gamma
radiation-induced DNA damage
[86,89]
.
Diclofenac umbelliferone conjugate (
Fig. 5
) was synthesized for
the purpose of acting as antioxidant promoieties and reduce the
ulcerogenic side effects of diclofenac. Diclofenac is a non-
steroidal anti-inflammatory drug which are known to induce gas-
tric ulcers. The conjugate retained its anti-infammatory activity
using the carrageenan induced rat paw edema model with 16.7%
rat paw volume increase (diclofenac: 15.2 paw vol. increase). The
conjugate antiulcer activity index was low (1.2) compared to
diclofenac activity (5.1 ulcer index)
[90]
. The umbelliferone antiox-
idant activity and improved physiochemical properties of the con-
jugates resulted in the protection of gastric damage.
Umbelliferone presented a significant antioedema effect in the
carrageenan model but could not decrease the rat paw volume in
the dextran model, showing that it exhibited antinociceptive
effects which involved the nitric oxide system and not the opioid
system
[4]
. Umbelliferone sourced from
Potentilla evestita
exhib-
ited strong antinociceptive and anti-inflammatory activities by
inhibiting both peripheral and centrally acting pain mediators
[56]
. Umbelliferone exhibited weak tyrosinase inhibitory activity
compared to kojic acid (IC
50
= 16.69
m
M)
[91]
, while it was reported
to be a competitive inhibitor of alkaline phosphatase and acetyl-
cholinesterase
[92]
. In another report umbelliferone at (100 mM)
showed weak inhibition (3%) activity against human erythrocyte
acetycholinesterase using the Ellman method
[93]
.
Cyclooxygenase (COX-2) plays a role in mediating the inflam-
matory process while COX-1 is a constitutive isoenzyme that reg-
ulates homeostasis. Umbelliferone assayed on SOS chromotest
exhibited antigenotoxic activity exhibited by reducing the induc-
tion factor of hydrogen peroxide by 68.99% and that of 4-
nitroquiniline oxide by 59.71%. In contrast the coumarin isolated
from
D. takeshimana
showed weak inhibitory cyclooxygenase-2
(COX-2) and 5-lipoxygenase (5-LOX) activity
[9]
. It exhibited a
good inhibition of COX-2 (95.7%) and COX-1 (56.91%)
[45]
. The
coumarin isolated from
D. takeshima
root MeOH extract expressed
COX-2/5-LOX
dual
inhibitory
activity
suggesting
anti-
inflammatory activity occurring in part via eicosanoids generation
inhibition
[94]
.
Umbelliferone isolated from
T. domingensis
caused a marked
reduction of cellularity and eosinophil numbers in bronchoalveolar
lavage fluids from asthmatic mice. The coumarin decreased in
mucus production and lung inflammation in an allergic airway
inflammation model induced by ovalbumin administration in mice
[8]
. Cytochrome P450 is a heme-containing protein known to cat-
alyze hydroxylation reactions. Umbelliferone is not a preferred
inhibitor of dermal cytochrome P450 1A (CYP1A; <90% inhibition
at 100
l
M) activity compared to the flavanoid, hesperetin which
inhibits more than 90% (1
l
M) of dermal microsomal CYP1A activ-
ity
[95]
.
4.3. Diabetes
Post-prandial hyperglycaemia is characterized as the earliest
symptom of diabetes hence antihyperglycaemic effects of umbel-
liferone were reported. It inhibited
a
-glucosidase (IC
50
= 7.08
l
g/
ml) in a non-competitive mode of inhibition. In the
in vitro
glyca-
tion assays it prevented each stage of protein glycation and exhib-
ited a potent inhibition on aldose reductase (IC
50
= 1.32–0.29
l
g/
ml). The ethanol extract of banana flower anti-hyperglycaemic
activity
via
inhibition of
a
-glucosidase and antidiabetogenic effect
by inhibition of the polyol pathway and protein glycation was
attributed to the presence of umbelliferone
[53]
. The peroxisome
proliferator-activated receptors are nuclear fatty acid receptors
that have been implicated to play crucial roles in metabolic dis-
eases such as hyperlipidemia, insulin resistance and diabetes
[96]
. The umbelliferone from the ethanol extract of flowers of
E.
gardneri
were reported to significantly activate PPAR
c
and PPAR
b
at the maximum fold activation concentrations of 12.5 and
6.25
l
g/mL respectively. These activities were 1.78 and 1.92-fold
activation relative to the vehicle control
[40]
.
Diabetes was induced in adult male albino rats by administra-
tion of streptozotocin (40 mg/kg of body weight) intraperitoneally
and was used to investigate the antihyperglycemic effect of umbel-
liferone. Rats treated with UMB (30 mg/kg of body weight) exhib-
ited a significant effect on glycemic control which was a promising
antihyperglycemic effect that was comparable to glibenclamide
[97]
. The effects of umbelliferone on high-fat diet-induced hyper-
triglyceridemia and hyperglycemia in mice were assayed using
high fat diet supplemented with 0.02% (
wt/wt
) for 12 weeks.
Umbelliferone
ameliorated
hypertriglyceridemia
and
hyper-
glycemia partly by improving glucose tolerance (18%), modulating
hepatic lipid metabolism and the antioxidant defense system along
with increasing adiponectin levels (32% increase)
[98]
. Male Wistar
rats fed a high fructose diet (HFD) (60% fructose or 60% starch)
exhibited significant increases in plasma glucose and insulin levels.
The activities of enzymic antioxidants such as glutathione reduc-
tase and the levels of non-enzymic antioxidants such as vitamin
C and E showed increases in the levels of lipid peroxidative mark-
Fig. 5.
Diclofenac-Umbelliferone conjugate.
6
O. Mazimba / Bulletin of Faculty of Pharmacy, Cairo University xxx (2017) xxx–xxx
Please cite this article in press as: O. Mazimba, Umbelliferone: Sources, chemistry and bioactivities review, Bulletin Facult Pharmacy Cairo Univ (2017),
http://dx.doi.org/10.1016/j.bfopcu.2017.05.001

---

ers in the liver tissues of HFD rats compared to the control group.
The diet supplemented with umbelliferone change all the above
factors to normal and the effective dose was 40 mg/kg body
weight/day
[99]
.
Gamma glutamyl transferase (GGT), aspartate aminotransferase
(AST) and alanine aminotransferase (ALT) are hepatic marker
enzyme whose high levels are associated with later development
of diabetes due to hepatic damage and deficiency of insulin. UMB
decreased the levels (15.3, 9.8 and 22.4% decreases respectively)
of the marker enzymes in streptozotocin (STZ) diabetic rats to near
normalcy. This indicated the protective effect of umbelliferone
against liver cell damage in STZ-diabetic rats
[97]
.
4.4. Anti-cancer and toxicity
An anti-carcinogenic efficacy was reported for umbelliferone
alone and in synergistic activity with 5-fluorouracil as an effective
and
potential
chemotherapeutic
agents
against
1,2-
dimethylhydrazine-induced colon carcinogenesis. Umbelliferone
controlled the side effects of 5-fluorouracil
[100]
. An anticancer
activity against laryngeal cancer cells (RK33 LCC) was reported
by Kielbus and co-workers
[101]
by reducing their viability and cell
migration.
Umbelliferone isolated from
Ferula communis
exhibited antitu-
mor activity against liver hepatocellular cell lines at all concentra-
tions (0–50
m
M). The activity was established to be via the
induction of apoptosis, cell cycle arrest and DNA fragmentation
[102]
. Hepatocellular carcinoma (HCC) are highly malignant
tumors associated with poor patient prognoses, and high rates of
morbidity and mortality and their treatment is limited.
The Sarcoma 180 tumor growth was inhibited with increased
survival time of tumor-bearing mice, this immune-stimulators
activity of the coumarin was also observed in combination with a
lipopolysaccharide
[103]
. Umbelliferone isolated from
Coriandrum
sativum
methanol extract was assayed against A-549 (Human
Small Lung Carcinoma), HT-29 (Human Colon Carcinoma), HeLa
(Human Cervical Carcinoma) RPMI (Human Nasal Septum Carci-
noma) and HEp G2 (Human Liver Carcinoma) cell lines for cytotox-
icity test on MTT assay. The cell viabilities were reduced by up to
62.5% at 1000 and 500
l
g/ml concentrations compared to controls,
while the test drug amount needed to inhibit cell growth by 50%
was >1000
l
g/ml against all cell lines
[19]
.
4.5. Molluscicidal activity
The
in vivo
and
in vitro
larvicidal activity of umbelliferone
against the redia and cercaria larva of
Fasciola gigantica
was
reported to be time and concentration dependent in the year
2011–2012. For the
In vitro
experiment the highest toxicity after
8 h exposure was reported for months June-August, redia
(LC
50
= 0.26–0.30 mg/L) and cercaria (LC
50
= 0.09, 0.18 mg/L). The
lowest
toxicity
was
observed
in
November
to
January
(LC
50
= 0.39–0.78 mg/L). In the
in vivo
treatment of infected Snail
Lymnaea acuminata
higher toxicity against redia and cercaria larva
was in May and July, redia (LC
50
= 0.93–0.89 mg/L), cercaria
(LC
50
= 0.70–0.92 mg/L) while lower LC
50
values (2.34–1.53 mg/L)
were reported for the December to February period. Abiotic factors
were noted to be critical factors
[104]
. High temperate increases
the solubility of umbelliferone, low pH and increased free carbon
dioxides causes more larval mortality. Dissolved oxygen in winter
leads to less mortality of the larvae
[92,105,106]
. Other umbellifer-
one molluscicidal activities were reported for bait formulations
with attractant amino acid (valine, aspartic acid and alanine).
The bait altered the levels of free amino acid, protein and nucleic
acid in the ovotestis of snail
Lymnaea acuminate
[107]
. A bait feed
made from a combination of umbelliferone and two amino acids
(1:1) caused maximum inhibition of alkaline phosphatase (ALP:
23.57%) and acetylcholinesterase (AChE: 49.48%) in nervous tissue
of
L. acuminata
exposed to 60% of umbelliferone for 96 h
[106]
.
4.6. Fluorescent probe
The fluorescent property of umbelliferone was used to design a
fluorescent probe for hydrogen peroxide which displayed good
selectivity over other reactive oxygen species,
Scheme 1 [108]
.
5. Chemical synthesis
Umbelliferone is conventionally synthesized using the Pech-
mann condensation reaction of resorcinol and formyl acetic acid
generated in situ from malic acid. Malic acid
38
in the presence
of acid forms the highly reactive formyl acetic acid
39
and formic
acid. Under acid conditions formyl acetic acid
39
and resorcinol
40
quickly reacts to form intermediate
41
. The lactonization of
the intermediate
41
forms umbelliferone
10
,
Scheme 2
. The Pech-
mann reaction of resorcinol
40
and ethyl acetoacetate
42
affords 4-
methylumbelliferone
43
[109–111]
. The drawback for the conven-
tional method are long reaction time, salt waste and low yields.
Methoxyumbeliferone
46
was efficiently prepared from the
condensation
of
methoxyresocinol
44
and
ethyl-3,3-
diethoxypropanoate
45
as shown in
Scheme 3 [112]
.
Scheme 1.
Synthesis of umbelliferone fluorescent probe.
Scheme 2.
Conventional synthesis of Umbelliferone.
Scheme 3.
Synthesis of methoxyumbelliferrone.
Scheme 4.
Synthesis of 8-methylumbelliferone.
O. Mazimba / Bulletin of Faculty of Pharmacy, Cairo University xxx (2017) xxx–xxx
7
Please cite this article in press as: O. Mazimba, Umbelliferone: Sources, chemistry and bioactivities review, Bulletin Facult Pharmacy Cairo Univ (2017),
http://dx.doi.org/10.1016/j.bfopcu.2017.05.001

---

A Pechmann condensation involving 2-methylresorcinol
47
,
malic acid
38
and sulfuric acid produced an umbelliferone ana-
logue
48
in
Scheme 4
. 8-methylumbelliferone
48
exhibited anti-
fungal inhibitory activities against
Phytophythora capsici
(47.7%),
Botrytis cinerea
(28.7%),
Alternaria solani
(18.6%) and
Rhizoctonia
solani
(42.4%) at 50
l
g/mL
[113]
. The 8-methyl group could be
responsible for the antifungal activities since umbelliferone was
previously inactive against fungal strains
[80]
.
Umbelliferone has been used as a synthon for various biologi-
cally active heterocycles,
Fig. 6
.
Umbelliferone when first reduced using Pd-C/H
2
and reacted
with 2-methyl-3-butene-2-ol affords decursinol
49
in 41.4% yield
over five steps and xanthyletin
50
[114]
. Decursinol has been
reported to show cytotoxic activity, anti-
Helicobacter pylori
and
strong antinociceptive activities
[115]
. Incorporation of hydroxyl
benzoic acids
51
and cinnamic acids
52
transformed umbelliferone
into potent mushroom tyrosinase inhibitors. The inhibitory effects
on mushroom tyrosinase activity order was umbelliferone
10
(IC
50
= 420
l
M),
52
(IC
50
= 80.2
l
M) < Kojic
acid
(IC
50
= 16.69
l
M) < compound
51
(IC
50
= 8.96
l
M). The DPPH
activities exhibited were still weak activities (IC
50
> 1000
l
M)
[91]
. The umbelliferone thiadiazole derivatives are non-planar
[116]
. Aliphatic groups which were O-attached to the umbellifer-
one structure improved the antifungal activities against
Aspergillus
fumigatus
and
Aspergillus flavus
strains
.
The MIC values were
10
> 2048
l
g/mL;
55
–
57
, 64
l
g/mL;
58
, 128
l
g/mL;
59
, 16
l
g/mL
[117]
. The nitro group at position C-6 significantly improved the
antifungal activity, while a methoxy group at the same position
has no effect on the activity. Umbelliferone (IC
50
= >20
l
g/mL) does
not exhibit a 5
a
-reductase type 1 inhibitory activity on the
androgen-sensitive human prostatic cancer cell line. The substitu-
tion of alkyl and allyl groups resulted in potent inhibitory activi-
ties. The reported IC
50
values were
60
: 0.3
l
g/mL;
61
: 1.7
l
g/mL;
62
,
63
and
65
: 0.2
l
g/mL and
64
: 0.15
l
g/mL
[118]
.
6. Nanoparticles
Lipid nanoparticles [
n
-hexadecyl palmitate (CP) and glyceril
stearate (GS)] were used to entrap umbelliferone and the hydrody-
namic
diameters
varied
from
120 nm
to
220 nm.
The
umbelliferone-loaded solid lipid nanoparticles prepared with
Tween 80 surfactant exhibited good entrapment efficiency
(60.70%) and antioxidant property (75%) using chemiluminescence
method involving luminol
[119]
. Umbelliferone is a weak mono-
protic Brönsted acid that is not fluorescent in acid solutions below
pH = 8. The coumarin in a solution exposed to the UV radiation
exist as singly charged, green fluorescent anion. Thus, a slightly
acidic solution has no visible green fluorescence. When aerosols
from the slightly acid and basic (pH =
12) solutions were mixed
a green fluorescence typical of the umbelliferone anion was
reported. This shows that uncharged droplets collide, merge and
produced a product with the expected fluorescent properties
[120]
and a narrow distribution of nanoparticle sizes.
7. Conclusion
Umbelliferone is a 7-hydroxycoumarin that is widely dis-
tributed within the plant families of the Rutaceae, Umbelliferae
and Asteraceae. It is synthesized using the Pechmann condensation
reaction of resorcinol, malic acid or ethyl acetoacetates derivatives
in the presence of sulfuric acid or inorganic acid. It is also used as a
synthon for other coumarins and heterocycles. Biosynthetically
umbelliferone is synthesized through the phenylpropanoid path
way. The activities reported against fungal and bacterial strains
are weak to moderate activities (MIC = 250–1000
l
g/mL). Antifun-
gal activities against
Aspergillus fumigatus
and
Aspergillus flavus
were improved by O-attached aliphatic group (MIC = 16–64
l
g/
mL), while alkyl and allyl groups resulted in potent inhibitory
activities androgen-sensitive human prostatic cancer cell line
(MIC = 0.5–1.7
l
g/mL). Umbelliferone shows weak DPPH antioxi-
dant activity and its nanoparticles in Tween 80 surfactant shows
improved antioxidant potency. Umbelliferone exhibits anti-
inflammatory activities where the significant activities were the
protection of DNA against gamma irradiation damage and protec-
tion from the diclofenac side effects. An anti-hyperglycemic effect
was reported on streptozotocin rats. An effective fluorescent probe
for hydrogen peroxide was also reported. Umbelliferone has poten-
tial as a protector against the side effects of anti-inflammatory
agents.
Acknowledgments
The author extends his appreciation to Botswana International
University of Science and Technology Library for access to the
databases.
References
[1]
J. Bruneton, Immunotoxicity of Epicutaneously Applied Anticoagulant
Rodenticide Warfarin, 2nd ed., Intercept Ltd, Hampshire, 1999
.
[2] S. Basu, P. Zandi, W. Cetzal-Ix, R. Sengupta, In: The encyclopedia of earth.
McGinley M. (Ed). Apiaceae or Umbelliferae: The carrot and parsley family.
http://editors.eol.org/eoearth/wiki/Apiaceae_or_Umbelliferae:_The_carrot_
and_parsley_family
. 2014. (accessed 29.10.2015).
[3]
J.R.S. Hoult, M. Paya, Pharmacological and biochemical actions of simple
coumarins: natural products with therapeutic potential, General Pharmacol.
27 (1996) 713–722
.
[4]
C.S. Lino, M.L. Taveira, G.S.B. Viana, F.J.A. Matos, Analgesic and anti-
inflammatory activities of
Justicia pectoralis
Jacq and its main constituents:
Coumarin and umbelliferone, Phytother. Res. 11 (1997) 211–215
.
[5]
L.K.A.M. Leal, A.A.G. Ferreira, G.A. Bezerra, F.J.A. Matos, G.S.B. Viana,
Antiinociceptive,
anti-inflammatory
and
bronchodilator
activities
of
Brazilian medicinal plants containing coumarin: a comparative study, J.
Ethnopharmacol. 70 (2000) 151–159
.
[6]
R.D.H. Murray, J. Mendez, S.A. Brown, Coumarin activity in plants and bio-
organism aspects, 2nd ed., John Wiley, 1982, pp. 45–55
.
[7]
S. Kim, H. Ko, S. Son, K.J. Shin, D.J. Kim, A convenient total synthesis of (+)-
decursinol from resorcinol, Tetrahedron Lett. 42 (2001) 7641–7643
.
[8]
J.F. Vasconcelos, M.M. Teixeira, J.M. Barbosa-Filho, M.F. Agra, X.P. Nunes, A.M.
Giulietti, R. Ribeiro-dos-Santos, M.B.P. Soares, Effects of umbelliferone in a
murine model of allergic airway inflammation, Eur. J. Pharmacol. 609 (2009)
126–131
.
[9]
J.S. Kim, J.C. Kim, S.H. Shim, E.J. Lee, W.J.K. Bae, K.H. Son, P.H. Kim, S.S. Kang, H.
Wook, Chemical constituents of the root of
Dystaenia takeshimana
and their
anti-inflammatory activity, Arch Pharm. Res. 29 (2006) 617–623
.
[10]
P. Parhoodeh, M. Rahmani, N.M. Hashim, M.A. Sukari, G.E.C. Lian, Lignans and
other constituents from aerial parts of
Haplophyllum villosum
, Molecules 16
(2011) 2268–2273
.
[11]
V. Christopher, K.P. Suhasini, Single crystal growth of coumarin dyes and
study of their electrical conductivity, Int. J. Chem. Mater. Res. 3 (2015) 53–57
.
Fig. 6.
Heterocycles derived from Umbelliferone.
8
O. Mazimba / Bulletin of Faculty of Pharmacy, Cairo University xxx (2017) xxx–xxx
Please cite this article in press as: O. Mazimba, Umbelliferone: Sources, chemistry and bioactivities review, Bulletin Facult Pharmacy Cairo Univ (2017),
http://dx.doi.org/10.1016/j.bfopcu.2017.05.001

---

[12]
C.C.S. Sousa, M.A.R. Matos, V.M.F. Morais, Calorimetric and computational
study of 7-hydroxycoumarin, J. Chem. Thermodyn. 43 (2011) 1435–1440
.
[13]
A.T. Khalil, F.R. Chang, Y.H. Lee, Y.C. Chang, C.C. Liaw, P. Ramesh, S.S.F. Yuan, Y.
C. Wu, Chemical Constituents from the
Hydrangea chinensis
, Arch. Pharmacal.
Res. 15 (2003) 15–20
.
[14]
N.K. Kassim, M. Rahmanil, A. Ismail, M.A. Sukari, G.C.L. Ee, N.M. Nasir, K.
Awang, Antioxidant activity-guided separation of coumarins and lignan from
Melicope glabra
(Rutaceae), Food Chem. 139 (2013) 87–92
.
[15]
G.M. Metilda, J.P. Kumari, Preparation and characterization of umbelliferone
and hydroxy propyl
a
-cyclodextrin inclusion complex, Indian J. Appl. Res. 5
(2015) 158–160
.
[16] G.M. Huitink, Substituted coumarins as metallofluorochromic indicators.
Retrospective Theses and Dissertations, Paper 3942, Iowa State University,
1967.
http://lib.dr.iastate.edu/rtd
.
[17]
D. Slawinska, J. Slawinski, Hydroxycoumarins as sensitizers and reactants of
chemiluminescent oxidative reactions, J. Biolum. Chemilum. 4 (1989) 226–
230
.
[18]
F.J. Wu, S.J. Sheu, Analysis and processing of Chinese herbal drugs: the study
of Fructus
Aurantii Immaturus
(Chin.). Chinese, Pharm. J. 44 (1992) 257–263
.
[19]
A. Rayar, R. Manivannan, In vitro cytotoxicity activity of phytochemicals
isolated from
Coriandrum sativum
linn in selected cell lines, J. Pharm. Biol. Sci.
10 (2015) 38–49
.
[20]
H. Esterbauer, E. Schwarzl, D. Grill, Umbelliferone in needles of
Picea abies
, Z.
Naturforsh. 35c (1980) 682–684
.
[21]
U. Afek, J. Orenstein, S. Carmeli, V. Rodov, M.B. Joseph, Umbelliferone, a
phytoalexin associated with resistance of immature Marsh grapefruit to
Penicillium digitatum
, Phytochemistry 50 (1999) 1129–1132
.
[22]
C.F. Van Sumere, H. Teuchy, L. Massart, Coumarins in normal and pathological
human urines, Clin. Chim. Acta 4 (1959) 590–593
.
[23]
J. Yan, S. Tong, L. Sheng, J. Lou, Preparative isolation and purification of two
coumarins from
Edgeworthia chrysantha
lindl by high speed countercurrent
chromatography, J. Liq. Chrom. Rel. Technol. 29 (2006) 1307–1315
.
[24]
L.Y. Kong, L. Yi, T.M. Zhi-Da, X. Liz, Z. Ting-Ru, Coumarins from
Peucedanum
fraeruptorum
, Phytochemistry 41 (1996) 1423–1426
.
[25]
L.P. Stanojevic´, M.Z. Stankovic´, M.D. Cakic´, V.D. Nikolic´, L.B. Nikolic´, D.P. Ristic´,
The effect of the operation conditions and the extraction techniques on the
yield, kinetics and composition of methanol extracts of
Hieracium pilosella L
,
Hem. Ind. 63 (2009) 79–86
.
[26]
V. Dighe, S. Adhyapak, Comparison of HPLC and HPTLC techniques for
determination of umbelliferone from dried tuber powder of
Ipomoea
mauritiana
jacq, Int. J. Pharm. Sci. Res. 2 (2011) 2894–2900
.
[27]
R. Singh, B. Singh, S. Singh, N. Kumar, S. Kumar, S. Arora, Umbelliferone-An
antioxidant isolated from
Acacia nilotica
(L.) Willd. Ex. Del, Food Chem. 120
(2010) 825–830
.
[28]
K. Hata, K. Sano, The constituents of decursin, a new coumarin isolated from
the root of
Angelica decursiva
Fr. Et Sava, Tetrahedron Lett. 14 (1966) 1461–
1463
.
[29]
P.V. Joshi, R.H. Patil, V.L. Maheshwari,
In vitro
antidiarrhoeal activity and
toxicity profile of
Aegle marmelos
Correa ex Roxb, dried fruit pulp, Nat. Prod.
Radiance 8 (2009) 498–502
.
[30]
D. Brown, R.O. Asplund, V.A. Mcmahon, Phenolic constituents of
Artemesia
tridentata
Spp,
Vaseyana
. Phytochemistry 14 (1975) 1083–1084
.
[31]
K.A. Wilzer, F.R. Fronczek, L.E. Urbatxh, N.H. Fischer, Coumarins from
Aster
praealtus
, Phytochemistry 28 (1989) 1729–1735
.
[32]
H. Fouotsa, A.T. Mbaveng, C.D. Mbazoa, A.E. Nkengfack, S. Farzana, C.M. Iqbal,
J.J.M. Meyer, N. Lall, V. Kuete, Antibacterial constituents of three Cameroonian
medicinal plants:
Garcinia nobilis, Oricia suaveolens
and
Balsamocitrus
camerunensis
, BMC Complemen. Altern. Med. 13 (2013) 81
.
[33]
M. Repcák, J. Imrich, M. Franeková, Umbelliferone, a stress metabolite of
Chamomilla recutita
(L.). Rauschert, J. Plant Physiol. 158 (2001) 1085–1087
.
[34] S.A. Masten, Bitter Orange (Citrus aurantium var. amara) extracts and
constituents (±)-p-synephrine [CAS No. 94–07-5] and (±)-p-Octopamine
[CAS No. 104–14-3]; Review of toxicological literature. National Institute of
Environmental Health Sciences (NIEHS), North Carolina, 2004.
[35]
J.A.S. Suryawanshi, An overview of
Citrus aurantium
used in treatment of
various diseases, Afri. J. Plant Sci. 5 (2011) 390–395
.
[36]
A. Murakami, W. Kuki, Y. Takahashi, H. Yonei, Y. Nakamura, Y. Ohto, H.
Ohigashi,
Koshimizu,
Auraptene,
a
Citrus
coumarin,
inhibits
12-O-
tetradecanoylphorbol-13-acetate induced tumor promotion in ICR mouse
skin, possibly through suppression of superoxide generation in leukocytes,
Jpn. J. Cancer Res. 88 (1997) 443–452
.
[37]
J. Mendez, J. Rubido, Coumarins of
Angelica pachycarpa
fruits, Planta Med. 29
(1973) 371–372
.
[38]
M.J. Amar-dev, N. Rajarajeshwari, Phytoconstituents isolated from
Diospyros
oocarpa
Thwatist, Asian J. Biomed. Pharm. Sci. 3 (2013) 50–54
.
[39]
C.I.O. Morikawa, R. Miyaura, T. Kamo, S. Hiradate, Isolation of umbelliferone
as a principal allelochemical from the peruvian medicinal plant
Diplostephium
foliosissimum
(Asteraceae), Rev. Soc. Quím Perú 77 (2011) 285–291
.
[40]
D. Gao, Y.I. Zhang, P. Xu, L. Ye-Xin, F.Q. Yang, J.H. Liu, H.W. Zhu, Z.N. Xia,
In
vitro
evaluation of dual agonists for PPAR
c
/
b
from the flower of
Edgeworthia
gardneri
(wall.) Meisn, J. Ethnopharmacol. 162 (2015) 14–19
.
[41]
S.D. Sarker, J.A. Armstrong, T.A.I. Gray, P.G. Waterman, Pyranocoumarins from
Eriostemon apiculatus
, Biochem. Syt. Ecol. 22 (1994) 641–644
.
[42]
M. Abdel-Mogib, S.A. Basaif, Drimane sesquiterpene-umbelliferone ethers
from the peduncles of
Ferula communis
L, J. Saudi Chem. Soc. 8 (2004) 121–
124
.
[43]
T. Kajimoto, K. Yahiro, T. Nohara, Sesquiterpenoid and disulphide derivatives
from
Ferula assa-Foetida
, Phytochemistry 28 (1989) 1761–1763
.
[44]
Z.H. Xing, W.J. Peng, W. Huang, X. Huang, W.P. Liu, Analysis of major
constituents in
Fructus aurantii
-Magnolia bark decoction by UPLC-PDA, J.
Chromatogr. Sci. 1–5 (2013)
.
[45]
P. Kaur, M. Kumar, B. Singh, S. Kumar, S. Kaur, Amelioration of oxidative stress
induced
by
oxidative
mutagens
and
COX-2
inhibitory
activity
of
umbelliferone isolated from
Glycyrrhiza glabra
L
.
Asian Pac, J. Trop. Biomed.
(2012) S120–S126
.
[46] M. Kylin, Angelica archangelica L. Degree project for BSc Thesis in
horticulture, Swedish University of Agricultural Sciences, Alnarp, 2010.
[47]
N.R. Guz, P. Lorenz, F.R. Stermitza, New coumarins from
Harbouria
trachypleura
: isolation and synthesis, Tetrahedron Lett. 42 (2001) 6491–6494
.
[48]
C. Bohlmann, H.M. Siemeyer, Diterpenes and umbelliferone derivatives from
Haplopappus deserticola
, Phytochemistry 29 (1990) 326–329
.
[49]
R. Filippini, A. Piovan, G. Innocenti, R. Caniato, E.M. Cappelletti, Production of
coumarin compounds by
Haplophyllum patavinum in vivo
and
in vitro
,
Phytochemistry 49 (1998) 2337–2340
.
[50]
H. Suzuki, T. Ikeda, T. Matsumoto, M. Noguchi, Isolation and identification of
hydrangenol and umbelliferone from cultured cells of Amacha (
Hydrangea
macrophylla
Seringe var. Thunbergii Makino), Agric. Biol. Chem. 41 (1977)
205–206
.
[51] J.E.R. Chanfrau, C.R. Ferrada, Harvest time influences on coumarin and
umbelliferone contents in extracts of
Justicia pectoralis
Jacq. Rev. Cubana
Farm.
48
http://bvs.sld.cu/revistas/far/vol48_3_14/far13314.htm
.
2014
(accessed 10.29.2016).
[52]
L. Nováková, A. Vildová, J.P. Mateus, T. Goncalves, P. Solich, Development and
application of UHPLC–MS/MS method for the determination of phenolic
compounds in
Chamomile
flowers and
Chamomile
tea extracts, Talanta 82
(2010) 1271–1280
.
[53]
R. Ramu, P.S. Shirahatti, F. Zameer, L.V. Ranganatha, M.N. Prasad, Inhibitory
effect of banana (Musa sp. var. Nanjangud rasa bale) flower extract and its
constituents umbelliferone and lupeol on
a
-glucosidase, aldose reductase
and glycation at multiple stages, S. Afr. J. Bot. 95 (2014) 54–63
.
[54] S. Sharma, A.P. Vig, Evaluation of
in vitro
antioxidant properties of methanol
and aqueous extracts of
Parkinsonia aculeata
L. leaves, Scientific World J.
(2013),
http://dx.doi.org/10.1155/2013/604865
.
[55]
R.D. Rofi, A.B. Pomilio, 5,7,3’-Trihydroxydimethoxyflavone from
Poa huecu
and other phenolics, Phytochemistry 24 (1985) 2131–2132
.
[56]
A. Rauf, R. Khan, H. Khan, S. Pervez, A.S. Pirzada,
In vivo
antinociceptive and
anti-inflammatory activities of umbelliferone isolated from
Potentilla evestita
,
Nat. Prod. Res. 28 (2014) 1371–1374
.
[57]
M.A. Tantry, R. Khan, S. Akbar, A.S. Shawl, M.K. Siddiqui, Further constituents
from
Rhododendron lepidotum
L, Chinese Chem. Lett. 21 (2010) 332–336
.
[58]
S. Rehman, R. Khan, K.A. Bhat, A.F. Raja, A.S. Shawl, M.S. Alam, Isolation,
characterization and antibacterial activity studies of coumarins from
Rhododendron lepidotum
Wall. ex G. Don, Ericaceae, Braz. J. Pharmacog. 20
(2010) 886–890
.
[59]
C. El Modafar, A. Clerivet, A. Fleuriet, J.J. Macheix, Inoculation of
Platanus
acerifolia
with
Ceratocystis fimbriata
f. sp. Platani induces scopoletin and
umbelliferone accumulation, Phytochemistry 34 (1993) 1271–1276
.
[60]
W.S. Feng, B. Zhu, X.K. Zheng, Y.L. Zhang, L.G. Yang, Y.L. Li, Chemical
constituents of
Selaginella stautoniana
, Chin. J. Nat. Med. 9 (2011) 0108–0111
.
[61]
B.B. Zhang, Y. Dai, Z.X. Liao, Chemical constituents of
Saussurea eopygmaea
,
Chin. J. Nat. Med. 9 (2011) 0033–0037
.
[62] Z.Z. Gang, Study on the chemical constituents of the root extract of Stellera
chamaejasme L. Master’s thesis. Inner Mongolia University, Huhhot, 2011.
[63]
N.J. Cussans, T.N. Huckerby, C-13 NMR-spectroscopy of heterocyclic-
compounds. IV. MHz study of chemical-shifts and carbon-proton coupling-
constants in a series of hydroxy, methoxy and glucosyl coumarins,
Tetrahedron 31 (1975) 2719–2726
.
[64]
D.I. Austin, M.B. Meyer, Studies on glucoside intermediates in umbelliferone
biosynthesis, Phytochemistry 4 (1964) 255–262
.
[65]
S.A. Brown, G.H. Towers, D. Wright, Biosynthesis of the coumarins. Tracer
studies on coumarin formation in
Hierochloe odorata
and
Melilotus officinalis
,
Can. J. Biochem. Physiol. 38 (1960) 143–156
.
[66]
S.A. Brown, Biosynthesis of coumarin and herniarin in lavender, Science 137
(1962) 977–978
.
[67]
B.E. Ellis, N. Amrhein, The NIH-shift’ during aromatic ortho-hydroxylation in
higher plants, Phytochemistry 10 (1971) 3069–3072
.
[68]
V. Plouvier, Constituents of
Hydrangea macrophylla
. Comptes. Rendus 252
(1961) 312–314
.
[69]
G. Kahnt, Isolierung des
trans
- und
cis
-o-Oxyzimtsäureglucosids aus
Steinkleeblättern (
Melilotus albus
), Sci. Nat. 49 (1962) 207–208
.
[70]
H. Lutzmann,
Cis-trans
-umlagerung der
o
-oxyzimtsäure-glucoside, über das
glucosid der
o
-hydrocumarsäure und das vorkommen des cumarins in der
tonkabohne, Ber. Dtsh. Chem. Ges. (Eur. J. Inorg. Chem.) 73 (1940) 632–643
.
[71]
F.A. Haskins, H.J. Gorz, Glucosides of coumarinic and
o
-coumaric acids in the
Tonka bean, Science 8 (1963) 496–497
.
[72]
P.K. Jain, H. Joshi, Coumarin: Chemical and pharmacological profile, J. App.
Pharm. Sci. 02 (2012) 236–240
.
[73]
F. Bourgaud, A. Hehn, R. Larbat, G. Doerper, S. Kellner, Biosynthesis of
coumarins in plants: a major pathway still to be unravelled for cytochrome
P450 enzymes, Phytochem. Rev. 5 (2006) 293–308
.
O. Mazimba / Bulletin of Faculty of Pharmacy, Cairo University xxx (2017) xxx–xxx
9
Please cite this article in press as: O. Mazimba, Umbelliferone: Sources, chemistry and bioactivities review, Bulletin Facult Pharmacy Cairo Univ (2017),
http://dx.doi.org/10.1016/j.bfopcu.2017.05.001

---

[74]
A. Endler, S. Martens, F. Wellmann, U. Matern, Unusually divergent 4-
coumarate: CoA-ligases from
Ruta graveolens
L, Plant Mol. Biol. 67 (2008)
335–346
.
[75]
R. Larbat, A. Hehn, J. Hans, S. Schneider, H. Jugde, B. Schneider, U. Matern, F.
Bourgaud, Isolation and functional characterization of
CYP71AJ4
encoding for
the first P450 monooxygenase of angular furanocoumarin biosynthesis, J.
Biol. Chem. 284 (2009) 4776–4785
.
[76]
G. Vialart, A. Hehn, A. Olry, K. Ito, C. Krieger, R. Larbat, C. Paris, B.I. Shimizu, Y.
Sugimoto,
M.
Mizutani,
F.
Bourgaud,
A
2-oxoglutarate-dependent
dioxygenase from
Ruta graveolens
L. exhibits p-coumaroyl CoA 2’-
hydroxylase
activity
(C2’H):
a
missing
step
in
the
synthesis
of
umbelliferone in plants, Plant J. 70 (2011) 460–470
.
[77]
S.M. Yang, G.Y. Shim, B.G. Kim, J.H. Ahn, Biological synthesis of coumarins in
Escherichia coli
, Microb. Cell Fact. 14 (2015) 65–77
.
[78]
W. Li, K. Koike, Y. Asada, T. Yoshikawa, T. Nikaido, Biotransformation of
umbelliferone by
Panax ginseng
root cultures, Tetrahedron Lett. 43 (2002)
5633–5635
.
[79]
H.G. Floss, H. Paikert, Biosynthesis of furanocoumarins in
Pimpinella magna
(Umbelliferae), Phytochemistry 8 (1969) 589–596
.
[80]
T. Ojala, S. Remes, P. Haansuu, H. Vuorela, R. Hiltunen, K. Haahtela, P. Vuorela,
Antimicrobial activity of some coumarin containing herbal plants growing in
Finland, J. Ethnopharmacol. 73 (2000) 299–305
.
[81]
V. Dadak, K. Hodak, Some relations between the structure and the
antibacterial activity of natural coumarins, Experientia 22 (1966) 38–39
.
[82]
L. Jurd, A.D. King Jr., K. Mihara, Antimicrobial properties of umbelliferone
derivatives, Phytochemistry 10 (1971) 2965–2970
.
[83]
J. Patel, Sharma, S. Ravishakar, Effect of curli expression and hydrophobicity
of
Escherichia coli
O157:H7 on attachment to fresh produce surfaces, J. Appl.
Microbiol. 110 (2011) 737–745
.
[84]
J.H. Lee, Y.G. Kim, H.S. Cho, S.Y. Ryu, M.H. Cho, J. Lee, Coumarins reduce
biofilm
formation
and
the
virulence
of
Escherichia
coli
O157:H7,
Phytomedicine 21 (2014) 1037–1042
.
[85]
O. Mazimba, R.R.T. Majinda, C. Modibedi, I.B. Masesane, A. Cencic, W.
Chingwaru,
Tylosema esculentum
extractives and their bioactivity, Bioorg.
Med. Chem. 19 (2011) 5225–5230
.
[86]
G. Kanimozhi, N.R. Prasad, S. Ramachandran, K.V. Pugalendi, Umbelliferone
modulates gamma-radiation induced reactive oxygen species generation and
subsequent oxidative damage in human blood lymphocytes, Eur. J.
Pharmacol. 672 (2011) 20–29
.
[87]
A. Rauf, R. Khan, N. Muhammad, Antioxidant studies of various solvent
fractions and chemical constituents of
Potentilla evestita
Th, Wolf. Afr. J.
Pharm. Pharmacol. 7 (2013) 2710–2713
.
[88] G. Galani, E.Kavetsou, E. Pontiki, D. Hadjipavlou-Litina, C. Papaspyrides, S.
Vouyiouka, A. Detsi, Prenyloxycoumarins with antioxidant and lipoxygenase
inhibitory activity: Synthesis, bioactivity evaluation and encapsulation in
biodegradable poly (lactic acid) nanoparticles. 10th PESCHM, June 4-6, 2015.
http://pesxm10.chemeng.upatras.gr/sites/default/files/papers/P01/ERGASIA_
GEORGIA%20GALANI.pdf
(accessed 27.04.2017).
[89]
G. Kanimozhi, N.R. Prasad, S. Ramachandran, K.V. Pugalendi, Umbelliferone
protects whole-body irradiated Swiss albino mice: Study on animal survival,
tissue antioxidant status and DNA damage, Biomed. Prev. Nutr. 2 (2012) 186–
192
.
[90]
B. Manon, D.P. Sharma, Design, synthesis and evaluation of diclofenac-
antioxidant mutual prodrugs as safer NSAIDs, Indian J. Chem. 48B (2009)
1279–1287
.
[91]
Z. Ashraf, M. Rafiq, S.Y. Seo, M.M. Babar, N.S.S. Zaidi, Design, synthesis and
bio-evaluation of novel umbelliferone analogues as potential mushroom
tyrosinase inhibitors, J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 30 (2015) 1–10
.
[92]
P. Kumar, V.K. Singh, D.K. Singh, Kinetics of enzyme inhibition by active
molluscicidal agents ferulic acid, umbelliferone, eugenol and limonene in the
nervous tissue of snail
Lymnaea acuminata
, Phytother. Res. 23 (2009) 172–
177
.
[93]
G. Karimi, M. Iranshahi, F. Hosseinalizadeh, B. Riahi, A. Sahebkar, Screening of
acetylcholinesterase
inhibitory
activity
of
terpenoid
and
coumarin
derivatives from the Genus
Ferula
, Pharmacologyonline 1 (2010) 566–574
.
[94]
J. Sun, J. Cheul, S.H. Shim, E.J. Lee, W.Y. Jin, K. Bae, K.H. Son, H.P. Kim, S.S. Kang,
H.W. Chang, Chemical constituents of the root of
Dystaenia takeshimana
and
their anti-inflammatory activity, Arch Pharmacal. Res. 29 (2006) 617–623
.
[95] O.Y.P. Hu, C.H. Hsiong, C.J. Wang, L.H. Pao, Dermal cytochrome P4501A
inhibitors and enhancers. US 20030166583A1, 2003.
[96]
J.P. Berger, T.E. Akiyama, P.T. Meinke, PPARs: Therapeutic targets for
metabolic disease, Trends Pharmacol. Sci. 26 (2005) 244–251
.
[97]
B. Ramesh, K.V. Pugalendi, Anti-hyperglycemic effect of umbelliferone in
streptozotocin-diabetic rats, J. Med. Food 9 (2006) 562–566
.
[98]
M.O. Sim, J.R. Ham, H.I. Lee, K.I. Seo, M.K. Lee, Long-term supplementation of
umbelliferone and 4-methylumbelliferone alleviates high-fat diet induced
hypertriglyceridemia and hyperglycemia in mice, Chem. Biol. Interact. 216
(2014) 9–16
.
[99]
R. Chandramohan, L. Pari, Protective effect of umbelliferone on high-fructose
diet-induced insulin resistance and oxidative stress in rats, Biomed. Aging
Pathol. 4 (2014) 23–28
.
[100]
R. Muthu, P. Thangavel, N. Selvaraj, R. Ramalingam, M. Vaiyapuri, Synergistic
and individual effects of umbelliferone with 5-flurouracil on the status of
lipid peroxidation and antioxidant defense against 1,2-dimethylhydrazine
induced rat colon carcinogenesis, Biomed. Prev. Nutr. 3 (2013) 74–82
.
[101]
M. Kielbus, K. Skalicka-Wozniak, A. Grabarska, W. Jeleniewicz, M.
Dmoszynska-Graniczka, M. Marston, K. Polberg, P. Gawda, J. Klatka, A.
Stepulak, 7-substituted coumarins inhibit proliferation and migration of
laryngeal cancer cells
in vitro
, Anticancer Res. 33 (2013) 4347–4356
.
[102]
S.M. Yu, D.H. Hu, J.J. Zhang, Umbelliferone exhibits anticancer activity via the
induction of apoptosis and cell cycle arrest in HepG2 hepatocellular
carcinoma cells, Mol. Med. Rep. 12 (2015) 3869–3873
.
[103]
T.H. Stefanova, N.J. Nikolova, R.A. Toshkova, H.O. Neychev, Antitumor and
immunomodulatory effect of coumarin and 7-hydroxycoumarin against
Sarcoma 180 in mice, J. Exp. Ther. Oncol. 6 (2007) 107–115
.
[104]
K. Sunita, P. Kumar, D.K. Singh, Seasonal variation in the toxicity of
umbelliferone against
Fasciola
larvae, J. Biol. Earth Sci. 3 (2013) B93–B99
.
[105]
N. Singh, P. Kumar, D.K. Singh, Variant abiotic factor and the infection of
Fasciola gigantica
larval stage in vector snail
Indoplanorbis exustus
, J. Biol.
Earth Sci. 2 (2012) B110–B117
.
[106] P. Kumar, V.K. Singh, D.K. Singh, Feeding of bait to snail
Lymnaea acuminata
and their effect on certain enzyme in the nervous tissue, ISRN Biochem.
(2012),
http://dx.doi.org/10.5402/2012/343047
.
[107]
P. Kumar, V.K. Singh, D.K. Singh, Bait formulations of molluscicides and their
effects on biochemical changes in the ovotestis of snail
Lymnaea acuminata
(Mollusca; Gastropoda: Lymnaeidae), Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo 53
(2011) 271–275
.
[108]
L. Du, M. Li, S. Zheng, B. Wang, Rational design of a fluorescent hydrogen
peroxide probe based on the umbelliferone fluorophore, Tetrahedron Lett. 49
(2008) 3045–3048
.
[109] S. Kumar, Studies on diversity oriented synthesis of bioactive compounds.
PhD thesis. Central Drug Research Institute, Lucknow, India, 2009.
[110]
R.B. Durairaj, Resorcinol: Chemistry, Technology and Applications, Springer-
Verlag GmbH, Berlin, 2005, pp. 129–131
.
[111]
R. Joshi, U. Chudasama, Synthesis of coumarins via Pechmann condensation
using inorganic ion exchangers as solid catalysts, J. Sci. Ind. Res. 67 (2008)
1092–1097
.
[112]
G. Mao, S. Zhang, H. Song, S. Ding, P. Zhu, X. Wang, C. Liang, Synthesis,
biological activities and therapeutic properties of esculetin and its
derivatives, J. Chem. Pharm. Res. 7 (2015) 122–130
.
[113]
Z. Weihua, J. Mugeng, Synthesis and antifungal activity of umbelliferone
analog, Chinese J. Org. Chem. 30 (2010) 254–259
.
[114]
J.H. Lee, H.B. Bang, S.Y. Han, J.G. Jun, An efficient synthesis of (+)-decursinol
from umbelliferone, Tetrahedron Lett. 48 (2007) 2889–2892
.
[115]
J.H. Lee, H.B. Bang, S.Y. Han, J.G. Jun, A convenient total synthesis of (+)-
decursinol from resorcinol, Bull. Korean Chem. Soc. 27 (2006) 2104–2106
.
[116]
A. Al-Amiery, A.Y. Musa, A.A.H. Kadhum, A.B. Mohamad, The use of
umbelliferone in the synthesis of new heterocyclic compounds, Molecules
16 (2011) 6833–6843
.
[117]
R.S.A. de Araújo, F.Q.S. Guerra, E.O. Lima, C.A. de Simone, J.F. Tavares, L. Scotti,
M.T. Scotti, T.M. de Aquino, R.O. de Moura, F.L.B. Mendonça Jr., J.M. Barbosa-
Filho, Synthesis, structure-activity relationships (SAR) and
in silico
studies of
coumarin derivatives with antifungal activity, Int. J. Mol. Sci. 14 (2013) 1293–
1309
.
[118]
G.J. Fan, W. Mar, M.K. Park, E.W. Choi, K. Kim, S. Kim, A novel class of
inhibitors for steroid 5-reductase: Synthesis and evaluation of umbelliferone
derivatives, Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 2361–2363
.
[119]
I. Lacatusu, N. Badea, A. Murariu, O. Oprea, D. Bojin, A. Meghea, Antioxidant
activity of solid lipid nanoparticles loaded with umbelliferone, Soft Mater. 11
(2013) 75–84
.
[120]
H.Y. Yoo, S. Bruckenstein, Synthesizing nanoparticles using reactions
occurring in aerosol phases, Adv. Nanopart. 2 (2013) 313–317
.
10
O. Mazimba / Bulletin of Faculty of Pharmacy, Cairo University xxx (2017) xxx–xxx
Please cite this article in press as: O. Mazimba, Umbelliferone: Sources, chemistry and bioactivities review, Bulletin Facult Pharmacy Cairo Univ (2017),
http://dx.doi.org/10.1016/j.bfopcu.2017.05.001

---