Сборник содержит материалы научной мультиконференции «Биотех- нология медицине будущего»

Биоинформационный анализ путей регуляции экспрессии генов 
предрасположенности к аутизму
Клименко А.И., Трифонова Е.А.
*
, Лашин С.А., Кочетов А.В.
Федеральный исследовательский центр институт цитологии и генетики СО РАН, 
Новосибирск
Аномальная генетическая гетерогенность расстройств аутистического спектра 
(РАС) обуславливает важность идентификации и исследования сигнальных путей и мо- 
лекулярных механизмов, отвечающих за формирование этого фенотипа. В настоящее 
время гены предрасположенности к РАС наиболее полно представлены в базе данных 
SFARI (Simon’s Foundation Autism Research Initiative) Gene, содержащей 1053 гена, из ко- 
торых 84 обуславливают развитие синдромного аутизма. Большая часть хорошо изу- 
ченных на сегодня форм синдромного аутизма связана с нарушениями регуляции 
сигнального пути mTOR (гены mTOR-регуляторы), который является глобальным 
модулятором трансляции (Ebrahimi-Fakhari, Sahin, 2018). Полное подавление mTOR 
снижает трансляцию до 65%, но известно, что некоторые мРНК имеют повышенную 
чувствительность к mTOR, существует несколько типов таких мРНК (Gandin et al., 2016),
мы в своей работе объединили их и назвали в целом mTOR-модулируемыми. Следующая 
категория генов, представленность которой мы оценивали в SFARI – мишени FMRP 
(Gkogkas and Sonenberg, 2013) – не является вполне независимой, так как FMRP функци-
онально взаимодействует с mTORC1, следовательно, все мишени FMRP зависят в своей 
трансляции от mTOR. Последняя категория – гены, транскрипция которых регули-
руется витамином Д3 (Wang et al., 2005). Мы провели биоинформационный анализ базы 
данных SFARI, и по результатам анализа гены были разделены на 5 категорий.
Категория генов
Number of genes
FMRP мишени
258
mTOR-сигналинг (регуляторы)
42
mTOR- сигналинг (модулируемые)
314
Витамин D-зависимые
223
Вне категорий
447
Оказалось, что из 1053 генов, входящих в базу данных SFARI Gene, 606 (≈58%) можно 
отнести к одной из четырех групп, а 447 не относятся ни к одной из выделенных категорий.
Отдельный интерес представляют гены предрасположенности к аутизму, 
относящиеся более чем к одной категории, так, только три гена оказались одновре-
менно мишенями витамина Д3, FMRP и mTOR, а также mTOR-регуляторами: PTEN 
(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10), APC (adenomatous polyposis 
coli) и DOCK1 (dedicator of cytokinesis). Два из трех этих генов достаточно хорошо 
изучены, один из которых (PTEN ) является известным индуктором синдромного 
аутизма, но удивительно то, что проявления мутаций в этих генах приводит к очень 
сходному фенотипу, характерному в целом и для идиопатического аутизма: увеличение 
плотности дендритных шипиков и сходные нарушения функций синапсов.
Дерегуляция локальной трансляции в синапсах является одним из основных пато- 
логических механизмов аутизма. В то же время, общей чертой всех генов предраспо-
ложенности к аутизму является их низкая пенетрантность, то есть наличие мутации
в практически любом гене из SFARI не означает высокой вероятности аутизма ее носи- 
теля. Можно предположить, что именно гиперактивация mTOR-зависимой трансляции 
определяет уровень экспрессии генов предрасположенности к аутизму. Выявление 
основных экологических активаторов mTOR может помочь понять причины растущей 
частоты ASD и других mTORопатий. Одним из модуляторов активности mTOR, как 
недавно было показано, является микробиом млекопитающих (Fu et al., 2017).
*
автор для переписки e-mail: [e-mail]

---

Всероссийская мультиконференция с международным участием «Биотехнология – медицине будущего»
29 июня - 2 июля 2019 г., г. Новосибирск, Россия
114