Сборник содержит материалы научной мультиконференции «Биотех- нология медицине будущего»

Новые ингибиторы Tdp1 – потенциальные антираковые препараты,
как задача для структурной биологии
Волчо К.П.
1
, Лузина О.А.
1
, Захаренко А.Л.
2
, Хоменко Т.М.
1
, Саломатина О.В.
1
,
Суслов Е.В.
1
, Захарова О.Д.
2
, Рейниссон Й.
3
, Лаврик О.И.
2
, Салахутдинов Н.Ф.
1
1
Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского 
отделения Российской академии наук, Новосибирск, Россия 
2
Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского 
отделения Российской академии наук, Новосибирск, Россия 
3
School of pharmacy, Keele University, United Kingdom
Тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 (Tdp1) является важным ферментом системы 
репарации ДНК [1]. Tdp1 играет ключевую роль в удалении повреждений ДНК, 
возникающих в результате действия ингибиторов топоизомеразы 1 (Topo1), клини-
чески важных противоопухолевых агентов, снижая эффективность их действия. 
Таким образом, совместное применение противоопухолевых препаратов, особенно 
нацеленных на ингибирование Topo1, и ингибиторов Tdp1 может значительно повысить 
эффективность антираковой терапии. 
Нами проведены систематические исследования по направленному дизайну 
ингибиторов Tdp1 на основе природных соединений различных структурных типов, 
включая монотерпеноиды, холевые кислоты и усниновую кислоту. В результате, в каж- 
дом типе производных природных соединений нами обнаружен целый ряд новых 
ингибиторов Tdp1, в том числе и превосходящих по активности все опубликованные 
ранее ингибиторы. Впервые продемонстрирована способность найденных ингибиторов 
Tdp1 многократно усиливать цитотоксичность ингибиторов Topo1 в отношении опухо-
левых линий клеток и, что особенно важно, усиливать противоопухолевое и антимета-
статическое действие топотекана, клинически используемого ингибитора Topo1, в экс- 
периментах 
in vivo
[1,2]. Таким образом, найдены высокоэффективные ингибиторы 
фермента Tdp1, высокоперспективные для применения в комплексной терапии онколо-
гических заболеваний. 
В то же время, дальнейшее совершенствование ингибиторов Tdp1 сдерживается 
отсутствием действительно надежной структурной информации об особенностях 
связывания найденных низкомолекулярных ингибиторов с мишенью. Ожидается, что 
получение подобных данных позволит существенно повысить скорость разработки 
новых поколений ингибиторов Tdp1.
1. Zakharenko A.L., Luzina O.A., Sokolov D.N., Kaledin V.I., Nikolin V.p., popova N.A., 
patel J., Zakharova O.D., Chepanova A.A., Zafar A., Reynisson J., Leung E., Leung I.K.H., 
Volcho K.p., Salakhutdinov N.F., Lavrik O.I. Novel tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 in-
hibitors enhance the therapeutic impact of topoteсan on in vivo tumor models. // Eur. J. 
Med. Chem. -2019. – V. 161. - p. 581-593.
2. Mozhaitsev E.S., Zakharenko A.L., Suslov E.V., Korchagina D.V., Zakharova O.D., Vasil’ 
eva I.A., Chepanova A.A., Black E., patel J., Chand R., Reynisson J., Leung I.K.H., Volcho K.p.,
Salakhutdinov N.F., Lavrik O.I. Novel Inhibitors of DNA Repair Enzyme TDp1 Combining 
Monoterpenoid and Adamantane Fragments. Anti-Cancer Agents in Med. Chem., - 2019. 
– Vol. 19. - p. 463-472.
Исследование поддержано грантом РНФ № 19-13-00040.

---

Всероссийская мультиконференция с международным участием «Биотехнология – медицине будущего»
29 июня - 2 июля 2019 г., г. Новосибирск, Россия
121