В 1924 году была образована Кара-Калпакская автономная область с центром в городе Турткуль, занимавшая территорию Амударьинской области Туркестанской АССР и Ходжейлийского и Кунградского районов Хорезмской Социалистической Советской Республики.
12-19 февраля 1925 года проходил I Учредительный съезд дехканских, батрацких и красноармейских депутатов, на котором 16 февраля была официально учреждена Кара-Калпакская автономная область в составе Киргизской АССР (1920—1925) (позже переименованной в Казахскую АССР).
20 июля 1930 года Кара-Калпакская автономная область была выведена из состава Казахской АССР и перешла в непосредственное подчинение РСФСР.
20 марта 1932 года АО была преобразована в Кара-Калпакскую АССР в составе РСФСР, а столицей ККАССР стал город Нукус.
5 декабря 1936 года Кара-Калпакская АССР (ККАССР) вошла в состав Узбекской ССР. В 1964 году переименована в Каракалпакскую АССР (ККАССР).
14 декабря 1990 года (позже Казахстана и Узбекистана, но раньше Киргизии) на сессии Верховного совета Каракалпакской АССР была подписана Декларация о государственном суверенитете, предполагавшая полную независимость государства, которой можно было достигнуть через проведение общереспубликанского референдума.
9 января 1992 года преобразована в Республику Каракалпакстан[14]. В 1993 году подписан межгосударственный договор сроком на 20 лет о вхождении Республики Каракалпакстан в состав Узбекистана.
В договоре закреплено право выхода автономной республики из Узбекистана путём проведения референдума[15].
В 1980-х годах на северо-западе Каракалпакской АССР (в окрестностях посёлка Жаслык) действовал военный полигон «Восьмая станция химической защиты», предназначенный для испытания химического оружия и средств защиты от него.
Полигон использовался военнослужащими из расквартированных в Нукусе войсковых частей: испытательный химический полк (в/ч 44105) и центр по разработке средств защиты от химического оружия (в/ч 26382). Полигон был закрыт в начале 1990-х годов, а войсковые части были выведены в Россию.
С 1942 по 1992 годы на острове Возрождения в Аральском море (на части территории острова, входящей в Муйнакский район Каракалпакстана) действовал военный биохимический полигон с условным наименованием «Бархан». Его официальное название — 52-я полевая научно-исследовательская лаборатория (ПНИЛ-52).