Prionlar va ularning ahmiyati

---

Prionlar va ularning ahmiyati
Reja
1.Prionlar haqida tushuncha
2.Prionlarning kelib chiqish tarixi
3. Prionlar va ularning ahmiyati
Qush uchun qarang Prion (qush). Nazariy subatomik zarracha uchun
Prionlar bor noto'g'ri katlanmış oqsillar ularning noto'g'ri shakllarini bir xil
oqsilning oddiy variantlariga etkazish qobiliyatiga ega. Ular bir nechta
halokatli
va
o'tkazuvchanlikni
tavsiflaydi neyrodejenerativ
kasalliklar odamlarda va boshqa ko'plab hayvonlarda.[3] Oddiy oqsilning
nima sababdan noto'g'riligiga sabab bo'lganligi ma'lum emas, lekin
g'ayritabiiy uch o'lchovli tuzilish yaqin atrofdagi oqsil molekulalarini bir xil
shaklga tushirib, yuqumli xususiyatlarni keltirib chiqarishda gumon
qilinmoqda.
So'z prion "oqsilli
yuqumli
zarracha"
dan
kelib
chiqadi.[4][5][6] Yuqumli vosita sifatida oqsilning faraz qilingan roli,
masalan,
boshqa
barcha
yuqumli
vositalardan
farq
qiladi viruslar, bakteriyalar, qo'ziqorinlar va parazitlar, ularning barchasi o'z
ichiga oladi nuklein kislotalar (DNK, RNK yoki ikkalasi ham).
Ning prion variantlari prion oqsili (PrP), o'ziga xos funktsiyasi noaniq, sabab
sifatida faraz qilinadi o'tkazuvchan gubkali ensefalopatiyalar (TSE),[7] shu
jumladan scrapie qo'ylarda, surunkali isrof kasalligi (CWD) kiyikda, sigirning
gubkali ensefalopatiyasi (BSE) qoramollarda (odatda "telba sigir kasalligi"

---

deb nomlanadi) va Kreuzfeldt-Yakob kasalligi Odamlarda (CJD). Barcha
ma'lum
bo'lgan
prion
kasalliklari sutemizuvchilar tuzilishiga
ta'sir
qiladi miya yoki boshqa asabiy to'qima; barchasi progressiv, ma'lum
samarali davolash usuli yo'q va har doim o'limga olib keladi.[8] 2015
yilgacha barcha ma'lum sutemizuvchilarning prion kasalliklari prion oqsili
(PrP) sabab bo'lgan deb hisoblangan; ammo 2015 yilda bir nechta tizim
atrofiyasi (MSA) ning prion shakli sabab bo'lgan deb taxmin qilingan alfa-
sinuklein.[9]
Prionlar
oqsillarning
g'ayritabiiy
agregatlarini
hosil
qiladi amiloidlarinfektsiyalangan to'qimalarda to'planib, to'qimalarning
shikastlanishi va hujayralar o'limi bilan bog'liq.[10] Amiloidlar, shuningdek,
boshqa bir qator neyrodejenerativ kasalliklar uchun javobgardir Altsgeymer
kasalligi va Parkinson kasalligi.[11] Prion agregatlari barqaror va bu
strukturaviy
barqarorlik
prionlarning
chidamli
bo'lishini
anglatadi denaturatsiya kimyoviy va fizik vositalar tomonidan: ularni oddiy
dezinfeksiya yoki pishirish bilan yo'q qilish mumkin emas. Bu zarrachalarni
yo'q qilish va saqlashni qiyinlashtiradi.
Prion kasalligi bu proteopatiya, yoki strukturaviy g'ayritabiiy oqsillarning
kasalligi. Odamlarda prionlar sabab bo'lishiga ishonishadi Kreuzfeldt-Yakob
kasalligi (CJD), uning
varianti (vCJD), Gerstmann-Sträussler-Scheinker
sindromi (GSS), o'limga
olib
keladigan
oilaviy
uyqusizlik (FFI)
va kuru.[4] Altsgeymer kasalligi, Parkinson kasalligi va jarayonida
prionlarning rol o'ynashi mumkinligi haqida dalillar mavjud amiotrofik
lateral skleroz (ALS) va ular atamalari berilgan prionga o'xshash
kasalliklar.[12][13][14][15] Bir
nechta xamirturush oqsillar,
shuningdek,
prionogen
xususiyatlarga
ega
ekanligi
aniqlandi.[16][17] Prionni
ko'paytirishga bo'ysunadi epimutatsiya va tabiiy selektsiya takrorlanishning
boshqa shakllari kabi va ularning tuzilishi turlar orasida bir oz farq qiladi.[18]
So'z prion, 1982 yilda yaratilgan Stenli B. Prusiner, a portmanteau dan

---

olingan protein va mennfectikuni, demak prion,[19][20] va "oqsilli yuqumli
zarracha"
uchun
qisqacha,[9] o'z-o'zini
ko'paytirish
va
uning
konformatsiyasini
boshqa
oqsillarga
etkazish
qobiliyatiga
nisbatan.[21] Uning asosiy talaffuzi /ˈpriːɒn/ ( tinglang),[22][23][24] bo'lsa-
da /ˈpraɪɒn/kabi homografik nomi qush (prionlar
yoki
kitlar)
talaffuz
qilinadi,[24] ham eshitiladi.[25] Prusiner bu atamani kiritgan 1982 yilgi
maqolasida uning "talaffuz qilinishini" ko'rsatgan pree-on. "[26]
Prionlardan tashkil topgan protein (PrP) butun tanada, hatto sog'lom
odamlar va hayvonlarda ham mavjud. Biroq, yuqumli moddada topilgan PrP
boshqacha tuzilishi va chidamli proteazlar, odatda oqsillarni parchalashi
mumkin bo'lgan tanadagi fermentlar. Proteinning normal shakli PrP deb
nomlanadiC, yuqumli shakli esa PrP deb nomlanadiSc - the C "uyali" PrP-ni
anglatadi, va Sc ga tegishli 'scrapie', qo'ylarda uchraydigan prototipik prion
kasalligi.[27] PrP
paytidaC strukturaviy
jihatdan
yaxshi aniqlangan,
PrPSc albatta polidispers va nisbatan yomon darajada aniqlangan. PrP ni in
vitro boshqa ozmi-ko'pmi aniq belgilangan izoformalarga qo'shilishi
mumkin va ularning in vivo jonli ravishda patogen bo'lgan shakl (lar) bilan
aloqasi hali aniq emas.
PrPC tarkibidagi oddiy oqsil hisoblanadi membranalar ning hujayralar.
Unda 209 ta aminokislotalar (odamlarda), bittasi disulfid birikmasi,
molekulyar
massasi
35-36 kDa va
asosan alfa-spiral tuzilishi.
Bir
nechta topologik shakllar mavjud; orqali biriktirilgan bitta hujayra yuzasi
shakli glikolipid va
ikkitasi transmembran shakllari.[28] Oddiy
oqsil
cho'kindi emas; uni santrifüjlash texnikasi bilan ajratib bo'lmasligini
anglatadi.[29] Uning vazifasi tergovni davom ettiradigan murakkab masala.
PrPC bog'laydi mis (II) ionlari yuqori yaqinlik bilan.[30] Ushbu topilmaning
ahamiyati aniq emas, ammo u PrP tuzilishi yoki funktsiyasi bilan bog'liq deb
taxmin qilinadi. PrPC tomonidan oson hazm qilinadi proteinaz K va hujayra
sirtidan in vitro ferment bilan ajralib chiqishi mumkin fosfoinozit

---

fosfolipaza S (PI-PLC) glikofosfatidilinozitol (GPI) glikolipid langari.[31] PrP
hujayra hujayralarining yopishishi va hujayra ichidagi signalizatsiya muhim
rol o'ynashi haqida xabar berilgan jonli ravishdava shuning uchun miyada
hujayra hujayralari aloqasida ishtirok etishi mumkin.[32]
Proteaza chidamli PrPSco'xshash protein (PrP)res) - bu PrP ning har
qanday izoformiga berilgan ismv strukturaviy ravishda o'zgartirilgan va
noto'g'ri katlamaga aylangan proteinaz K- chidamli shakl in vitro.[33] PrP
konversiyasini modellashtirish uchunC PrP-gaSc in vitro, Saborio va boshq.
tez aylantirilgan PrPC PrP-gares o'z ichiga olgan protsedura bilan oqsilni
noto'g'ri katlamasini tsiklik ravishda kuchaytirish.[34] "PrP" atamasires"PrP-
ni ajratish uchun ishlatilganSc, yuqumli to'qimalardan ajratilgan va
transmissiv spongiform ensefalopatiya agenti bilan bog'liq.[35] Masalan,
PrP dan farqli o'laroqSc, PrPres yuqumli bo'lishi shart emas.
Scrapie bilan zararlangan sichqonchaning asab to'qimalarining
fotomikrografiyasida aniqlangan (qizil rangga bo'yalgan) oqsil oqsili.
Yuqumli izoform PrP nomi bilan tanilgan PrPSc, yoki oddiygina prion, oddiy
PrP-ni o'zgartirishi mumkinC ularning o'zgarishi bilan oqsillarni yuqumli
izoformga konformatsiyayoki shakli; bu, o'z navbatida, oqsillarning o'zaro
bog'liqligini o'zgartiradi. PrPSc har doim prion kasalligini keltirib chiqaradi.
PrP ning aniq 3D tuzilishi bo'lsa hamSc ma'lum emas, uning yuqori ulushi
bor b-varaq normal o'rniga tuzilish a-spiral tuzilishi.[36] Ushbu g'ayritabiiy
izoformalarning yig'ilishlari yuqori darajada tuzilgan amiloid blyashka hosil
qilish uchun to'planadigan tolalar. Har bir tolaning uchi shablon vazifasini
bajaradi, unga erkin oqsil molekulalari birikib, tolaning o'sishiga imkon
beradi. Ko'pgina hollarda, faqat yuqumli PrP bilan bir xil aminokislota ketma
-ketligi
bo'lgan
PrP
molekulalariSc o'sib
borayotgan
tolaga
kiritilgan.[29] Shu bilan birga, noyob xoch turlarini yuqtirish ham
mumkin.[37]

---

Oddiy PrP funktsiyasi
Prion oqsilining fiziologik funktsiyasi yaxshi o'rganilmagan bo'lib qolmoqda.
In vitro tajribalar ma'lumotlari ko'plab o'xshash bo'lmagan rollarni taklif
qilsa-da, PrP bo'yicha tadqiqotlar nokaut sichqonlar cheklangan ma'lumotni
taqdim etgan, chunki bu hayvonlar faqat kichik anormalliklarni namoyish
etishadi. Sichqonlarda olib borilgan tadqiqotlarda, PrP oqsillarining periferik
nervlarda
parchalanishi,
faollashishiga
sabab
bo'lishi
aniqlandi. miyelin ichida ta'mirlash Shvann hujayralari va PrP oqsillarining
etishmasligi bu hujayralarda demiyelinatsiyaga olib keldi.[38]
MAVS, RIP1 va RIP3 - tananing boshqa qismlarida joylashgan prionga
o'xshash oqsillar. Ular, shuningdek, tarqalishining oldini olish uchun virusli
infeksiya holatida tartibga solinadigan hujayra o'limini boshlaydigan
filamentli
amiloid
tolalarga
aylanadi. virionlar atrofdagi
boshqa
hujayralarga.[39]
2005 yildagi dalillarni qayta ko'rib chiqishda, PrP xizmat ko'rsatishda
normal
funktsiyaga
ega
bo'lishi
mumkin uzoq
muddatli
xotira.[40] Shuningdek, 2004 yilgi bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, oddiy
hujayrali PrP oqsili uchun geni yo'q sichqonlar o'zgargan gipokampal uzoq
muddatli kuchaytirish.[41][42] Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot, nega bu
neyronal protein ekanligini aniqladi CPEB xamirturush prion oqsillariga
o'xshash genetik ketma-ketlikka ega. CPEB ning prionga o'xshash
shakllanishi uzoq muddatli xotirani shakllantirish bilan bog'liq bo'lgan uzoq
muddatli sinaptik o'zgarishlarni saqlab qolish uchun juda
Uaytxud biomedikal tadqiqotlar institutining 2006 yildagi maqolasi shuni
ko'rsatadiki, ildiz hujayralaridagi PrP ekspressioni organizmning o'z-o'zini
yangilashi uchun zarurdir. ilik. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, barchasi uzoq
muddatli gematopoetik ildiz hujayralari ularning hujayra membranasida
PrPni ifoda eting va PrP-null ildiz hujayralari bo'lgan qon hosil qiluvchi

---

to'qimalar hujayralarni susayishiga sezgirlikni oshiradi.[44]
PrP-ning rol o'ynashi mumkin bo'lgan ba'zi dalillar mavjud tug'ma
immunitetPRNP
ekspressioni
sifatida
PrP
geni
ko'plab
virusli
infektsiyalarda yuqori darajada tartibga solinadi va PrP ko'plab viruslarga,
shu jumladan viruslarga qarshi xususiyatlarga ega. OIV.[45]
Prion tarqalishining fibril modeli.
Prionlarning faqat oqsil bilan qanday ko'payishini tushuntirishga harakat
qilgan birinchi gipoteza bu edi heterodimer model.[46] Ushbu model bitta
PrP deb taxmin qildiSc molekula bitta PrP bilan bog'lanadiC molekula
va kataliz qiladi uning PrP-ga aylanishiSc. Ikki PrPSc keyin molekulalar
ajralib chiqadi va ko'proq PrPni aylantirishga o'tishi mumkinC. Biroq, prionni
takrorlash modeli ikkala prionning qanday tarqalishini va nima uchun
ularning
o'z-o'zidan
paydo
bo'lishi
juda
kamligini
tushuntirishi
kerak. Manfred Eygen heterodimer modeli PrP ni talab qilishini
ko'rsatdiSc konversiya reaktsiyasining tezligini 10 ga ko'paytirib, favqulodda
samarali katalizator bo'lish15.[47] Agar PrP bo'lsa, bu muammo paydo
bo'lmaydiSc kabi
faqat
birlashtirilgan
shakllarda
mavjud amiloid,
qayerda kooperativlik o'z-o'zidan konvertatsiya qilish uchun to'siq bo'lib
xizmat qilishi mumkin. Bundan tashqari, ko'p harakatlarga qaramay,
yuqumli monomerik PrPSc hech qachon izolyatsiya qilinmagan.
Muqobil model PrP deb taxmin qiladiSc faqat fibrillalar shaklida bo'ladi va
fibril uchlari PrP ni bog'laydiC va uni PrP-ga o'zgartiringSc. Agar bularning
barchasi bo'lsa, unda prionlar miqdori ko'paygan bo'lar edi chiziqliuzoqroq
fibrillalar hosil qiladi. Ammo eksponent o'sish ikkala PrPSc va yuqumli
zarralar miqdori prion kasalligi paytida kuzatiladi.[48][49][50] Buni fibril
sindirishini hisobga olgan holda tushuntirish mumkin.[51] Fibril o'sishi va
fibril sinishi birikmasi natijasida hosil bo'lgan eksponensial o'sish uchun
matematik echim topildi.[52] Ko'rsatkichli o'sish darajasi asosan

---

bog'liq kvadrat ildiz PrPC diqqat.[52] The inkubatsiya davri eksponent o'sish
sur'ati bilan belgilanadi va jonli ravishda prion kasalliklari to'g'risidagi
ma'lumotlar transgen sichqonlar ushbu bashoratga mos keladi.[52] Xuddi
shu kvadrat ildizga qaramlik ham ko'rinadi in vitro turli xil bo'lgan
tajribalarda amiloid oqsillari.[53]
Prionni ko'paytirish mexanizmi giyohvand moddalarni ishlab chiqarishga
ta'sir qiladi. Prion kasalliklarining inkubatsiya davri juda uzoq bo'lganligi
sababli, samarali dori barcha prionlarni yo'q qilishning hojati yo'q, lekin
shunchaki eksponent o'sishni pasaytirishi kerak. Modellarning taxmin
qilishicha, bunga imkon qadar eng past dozada bo'lgan preparatni qo'llagan
holda, fibril uchlari bilan bog'laydigan va ularni o'sishini oldini oladigan
preparatni topish mumkin.[54]
Dartmut
kolleji
tadqiqotchilari
fosfolipid
molekulasi
(masalan,
fosfaditiletanolamin) va polianionlar (masalan, bitta zanjirli RNK
molekulalari) kabi endogen mezbon kofaktor molekulalarini PrP hosil qilish
uchun zarurligini aniqladilar.Sc yuqori darajadagi o'ziga xos infektsiyaga
ega bo'lgan molekulalar in vitro, faqat oqsilli PrPSc molekulalarda sezilarli
darajada biologik yuqumlilik darajasi yo'qligi ko'rinadi.[55][56] Prionlar
neyrodejenerativ kasallikni hujayralardagi hujayradan tashqari birlashtirib
yuboradi markaziy
asab
tizimi deb
nomlanuvchi
plakatlar
hosil
qilish amiloidlar, bu normal holatni buzadi to'qima tuzilishi. Ushbu buzilish
to'qimalarning "teshiklari" bilan tavsiflanadi, natijada gubkali arxitektura
mavjud vakuol neyronlarda hosil bo'lish.[62] Boshqa gistologik o'zgarishlar
kiradi astroglioz va
yo'qligi yallig'lanish
reaktsiyasi.[63] Da inkubatsiya
davri chunki prion kasalliklari nisbatan uzoq (5 yildan 20 yilgacha),
alomatlar paydo bo'lgandan keyin kasallik tez rivojlanib, miyaning
shikastlanishiga va o'limga olib keladi.[64] Neyrodejenerativ alomatlar o'z
ichiga olishi mumkin konvulsiyalar, dementia, ataksiya (muvozanat va
muvofiqlashtirish disfunktsiyasi), va xulq-atvor yoki shaxsning o'zgarishi.

---

Prion oqsillari (PrP) barcha sutemizuvchilarda juda o'xshash bo'lgani uchun
ko'plab turli xil sutemizuvchilar turlariga prion kasalliklari ta'sir qilishi
mumkin.[65] PrP-ning turli xil turlari o'rtasidagi kichik farqlar tufayli prion
kasalligining boshqa turga o'tishi odatiy emas. Odamning prion kasalligi
Kreytsfeldt-Yakob kasalligi, odatda, qoramolga yuqadigan prion tufayli kelib
chiqadi deb o'ylashadi. sigirning gubkali ensefalopatiyasi va yuqtirilgan
go'sht orqali yuqadi.[66]
Barcha ma'lum bo'lgan prion kasalliklari davolanmaydi va o'limga olib
keladi.[67] Biroq, sichqonlarda ishlab chiqarilgan vaktsina odamlarda prion
infektsiyalariga qarshi turish uchun vaktsina berish to'g'risida tushuncha
berishi mumkin.[68] Bundan tashqari, 2006 yilda olimlar prion ishlab
chiqarish uchun zarur bo'lgan genga ega bo'lmagan genetik jihatdan ishlab
chiqarilgan qoramollarni ishlab chiqarganliklarini e'lon qildilar, shuning
uchun
nazariy
jihatdan
ularni
BSEga
qarshi
immunitetga
aylantirdilar,[69] odatdagi prion oqsiliga ega bo'lmagan sichqonlarning
scrapie prion oqsili infektsiyasiga chidamli ekanligini ko'rsatadigan
tadqiqotlarga asoslanib.[70] 2013 yilda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni
ko'rsatdiki, Buyuk Britaniyada har 2000 kishidan biri vCJD kasalligini keltirib
chiqaradigan yuqumli prion oqsiliga ega bo'lishi mumkin.[71]
2015 yilgacha barcha ma'lum sutemizuvchilarning prion kasalliklari prion
oqsilidan
kelib
chiqqan, PrP;
2015
yilda bir
nechta
tizim
atrofiyasi o'tkazuvchanligi aniqlandi va yangi prion, ya'ni oqsilning notekis
shaklidagi
yangi
prion
sabab
bo'lgan
deb
taxmin
qildi. alfa-
sinuklein.[9] Prion oqsilining endogen, to'g'ri katlanmış shakli PrP bilan
belgilanadiC (uchun Common yoki Cellyular), kasallik bilan bog'liq bo'lgan,
noto'g'ri shakllangan shakl esa PrP bilan belgilanadiSc (uchun Scrapi),
birinchi navbatda prionlar va neyrodejeneratsiya bilan bog'liq bo'lgan
kasalliklardan biridan keyin.[29][72] Prionning aniq tuzilishi noma'lum,
ammo ular PrPni birlashtirib o'z-o'zidan paydo bo'lishi mumkinC,

---

homopolimer poliadenilik kislota va a tarkibidagi lipidlar oqsilni noto'g'ri
katlamali amplifikatsiyasi Oldindan yuqumli prionlar bo'lmagan taqdirda
ham (PMCA) reaktsiya[73]. Ushbu natija prion replikatsiyasi genetik
ma'lumotni talab qilmasligining yana bir dalilidir.[74]
Prion kasalliklari uch xil yo'l bilan paydo bo'lishi mumkinligi aniqlangan:
orttirilgan, oilaviy yoki sporadik.[75] Ko'pincha kasallik shakli uning
tuzilishini qayta tuzish uchun odatdagi shakl bilan bevosita o'zaro ta'sir
qiladi deb taxmin qilinadi. Bitta g'oya, "Protein X" gipotezasi, hali
aniqlanmagan hujayra oqsili (Protein X) PrPni konversiyalashga imkon
beradi.C PrP-gaSc ikkalasining molekulasini kompleksga birlashtirish
orqali.[76]
Hayvonlarga yuqtirishning asosiy usuli bu yutishdir. Prionlar atrofga o'lik
hayvonlarning qoldiqlari va siydik, tupurik va boshqa suyuqliklar orqali
birikishi mumkin deb o'ylashadi. Keyin ular loy va boshqa minerallarga
bog'lanib tuproqda qolishi mumkin.[77]
Kaliforniya universiteti tadqiqot guruhi go'ng tarkibidagi prionlardan
yuqtirish mumkinligi haqidagi nazariyani isbotladi.[78] Go'ng suv
omborlarini o'rab turgan ko'plab hududlarda mavjud bo'lganligi va ko'plab
ekin maydonlarida ishlatilganligi sababli, bu yuqtirishning keng tarqalishini
keltirib chiqaradi. 2011 yil yanvar oyida tadqiqotchilar havo orqali tarqatish
orqali tarqaladigan prionlarni aniqladilar aerozol zarralar, an hayvonlarni
sinovdan
o'tkazish qaratilgan
tajriba scrapie infektsiya laboratoriya
sichqonlari.[79] Prionlarni siydikdan kelib chiqqan holda yuqtirish mumkin
degan tushunchani tasdiqlovchi dastlabki dalillar inson menopauza
gonadotropini, davolash uchun boshqariladi bepushtlik, 2011 yilda nashr
etilgan.[80]
2015 yilda tadqiqotchilar Xyustondagi Texas universiteti sog'liqni
saqlash ilmiy markazi o'simliklar prionlar uchun vektor bo'lishi mumkinligini

---

aniqladi. Tadqiqotchilar hamsterlar vafot etgan joyda o'sgan o'tlarni
boqishganda surunkali isrof kasalligi (CWD) ko'milgan, hamsterlar CWD
bilan kasal bo'lib, prionlar o'simliklarga bog'lanib, keyin ularni barglar va
novdalar tuzilishiga olib kirib, o'txo'rlar yeyishi mumkin bo'lgan joyni taklif
qiladi va shu bilan tsiklni tugatadi. Shunday qilib, atrof muhitda tobora
ko'payib boruvchi prionlar soni bo'lishi mumkin.[81][82]
Sterilizatsiya
Yuqumli zarralar nuklein kislota doimiy replikatsiyasini yo'naltirishga bog'liq.
Prionlar oqsilning normal versiyalariga ta'siri bilan yuqumli hisoblanadi.
Shuning uchun sterion sterionlarni talab qiladi denaturatsiya molekula endi
normal oqsillarning g'ayritabiiy katlamasini keltirib chiqara olmaydigan
holatga oqsilni. Umuman olganda, prionlar juda chidamli proteazlar,
issiqlik, ionlashtiruvchi
nurlanishva formaldegid muolajalar,[83] garchi
ularning davolanishi bunday muolajalar yordamida kamaytirilishi mumkin.
Prionni samarali zararsizlantirish oqsilga bog'liq gidroliz yoki kamaytirish
yoki yo'q qilish oqsilning uchinchi tuzilishi. Bunga misollar kiradi natriy
gipoxlorit, natriy gidroksidiva kuchli kislotali yuvish vositalari masalan,
LpH.[84] 134 ° C (273 ° F) bosim ostida bug 'ostida 18 daqiqa
davomida avtoklav kasallik agentini zararsizlantirishda bir muncha
samarali ekanligi aniqlandi.[85][86] Ozon hozirda sterilizatsiya prion
denatürasyonu va deaktivasyonunun mumkin bo'lgan usuli sifatida
o'rganilmoqda.[87] To'liq denatura qilingan prionni yuqumli holatga qayta
tiklashga hali erishilmagan; ammo, qisman denatüre qilingan prionlar
ma'lum sun'iy sharoitlarda yuqumli holatga o'tkazilishi mumkin.[88]
The Jahon Sog'liqni saqlash tashkiloti barcha issiqlikka chidamli jarrohlik
vositalarini prionlar bilan ifloslanmaganligini ta'minlash uchun sterilizatsiya
qilish uchun quyidagi uchta protseduradan birini tavsiya qiladi:
Qabul qiling 1N natriy gidroksidi va a ga joylashtiring tortishish joyini

---

o'zgartiruvchi avtoklav 121 ° C da 30 daqiqa davomida; toza; suvda yuving;
va keyin muntazam sterilizatsiya jarayonlarini bajaring.
1N natriy gipoxloritga (mavjud xlorga 20000 qism) 1 soat davomida
botiriladi; asboblarni suvga o'tkazish; tortishish joyini o'zgartiruvchi
avtoklavda 121 ° C da 1 soat davomida isitiladi; toza; va keyin muntazam
sterilizatsiya jarayonlarini bajaring.
1N natriy gidroksid yoki natriy gipoxloritga (mavjud bo'lgan xlorning 20000
qismi) 1 soat davomida cho'mdiring; olib tashlang va suvda yuving, so'ngra
ochiq idishga o'tkazing va tortish kuchi o'zgarishi (121 ° C) yoki gözenekli
yuk (134 ° C) avtoklavda 1 soat davomida isitiladi; toza; va keyin muntazam
sterilizatsiya jarayonlarini bajaring.[89]
Tabiatdagi degradatsiyaga qarshilik
Katta dalillar shuni ko'rsatadiki, prionlar degradatsiyaga qarshi turadi va
atrof muhitda yillar davomida saqlanib qoladi va proteazlar ularni
kamsitmang.
Eksperimental
dalillar
shuni
ko'rsatadiki cheklanmagan prionlar vaqt o'tishi bilan tanazzulga uchraydi,
tuproq bilan bog'langan prionlar esa barqaror yoki o'sib boradigan darajada
saqlanib qoladi, bu esa atrof muhitda prionlar to'planib qolishini taxmin
qiladi.[90]
Prion tipidagi xatti-harakatni ko'rsatadigan oqsillar ba'zilarida ham
uchraydi qo'ziqorinlar, bu sutemizuvchilar prionlarini tushunishda yordam
bergan. Qo'ziqorin
prionlari ularning
mezbonlarida
kasallik
keltirib
chiqarmaydi.[91]Xamirturushda prion konfiguratsiyasiga qayta oqsil
yordam beradi chaperone oqsillari kabi Hsp104.[17] Barcha ma'lum bo'lgan
prionlar an hosil bo'lishiga olib keladi amiloid katlama, unda oqsil
polimerlanib, zich qadoqlangan agregatga aylanadi beta-varaqlar. Amiloid
agregatlari - bu fibrillar bo'lib, ularning uchlarida o'sib boradi va sinish
natijasida ikkita o'sib boruvchi to'rtta o'simtaga aylanganda takrorlanadi.

---

The inkubatsiya davri prion kasalliklari eksponent o'sish chiziqli o'sish va
agregatlar sinishi o'rtasidagi muvozanat bo'lgan prion replikatsiyasi bilan
bog'liq bo'lgan tezlik.[52]
Shablonlangan
konformatsion
o'zgarishni
ko'rsatadigan
qo'ziqorin
oqsillari[qo'shimcha
tushuntirish
kerak] xamirturushda
topilgan Saccharomyces cerevisiae tomonidan Rid Vikner 1990-yillarning
boshlarida. Sutemizuvchilar prionlariga mexanik o'xshashligi uchun ular
nomlangan xamirturush prionlari. Buning ortidan qo'ziqorin ichida prion
ham topilgan Podospora anserina. Ushbu prionlar o'zlarini PrP ga o'xshash
tutishadi, lekin umuman olganda, ularning xostlari uchun zararli
emas. Syuzan Lindquistguruhi Whitehead instituti ba'zi qo'ziqorin prionlari
hech qanday kasallik holati bilan bog'liq emas, ammo foydali rol o'ynashi
mumkin; ammo, NIH tadqiqotchilari qo'ziqorin prionlarini kasallik holati deb
hisoblashlari mumkin degan dalillarni ham keltirdilar.[92] Qo'ziqorin
oqsillari mikroorganizmlar uchun foydali bo'lgan turli xil muhitlarga
moslashish
qobiliyatini
oshiradigan
o'ziga
xos
funktsiyalarni
rivojlantirganligi haqida dalillar mavjud.[93]
Tadqiqot qo'ziqorin prionlari faqat oqsil kontseptsiyasini kuchli qo'llab-
quvvatladi, chunki prion holatidagi hujayralardan olinadigan tozalangan
oqsil oqsilning normal shaklini noto'g'ri katlamaga aylantirishi
isbotlangan. in vitrova bu jarayonda prion holatining har xil shtammlariga
mos keladigan ma'lumotlarni saqlang. Bundan tashqari, prionga o'tishga
yordam beradigan oqsil tarkibidagi mintaqalar bo'lgan prion domenlari
haqida bir oz ma'lumot berildi. Qo'ziqorin prionlari barcha prionlarga
taalluqli konversiya mexanizmlarini taklif qilishga yordam berdi, ammo
qo'ziqorin prionlari tarqalish uchun zarur bo'lgan kofaktor etishmasligidan
yuqumli sutemizuvchilar prionlaridan farq qiladi. Xarakterli prion domenlari
turlar orasida turlicha bo'lishi mumkin - masalan, qo'ziqorin prionining
xarakterli domenlari sutemizuvchilar prionlarida topilmaydi.

---

Muolajalar
Prion kasalliklarini samarali davolash usullari mavjud emas.[95] Odamlarda
o'tkazilgan klinik tekshiruvlar muvaffaqiyatga erishmadi va kamdan-kam
uchraydigan prion kasalliklari to'sqinlik qildi.[95] Garchi ba'zi potentsial
davolash usullari laboratoriyada yaxshi natijalarga erishgan bo'lsa-da,
kasallik boshlangandan so'ng ularning hech biri samarali bo'lmadi.[96]
Boshqa kasalliklarda
Prionga o'xshash domenlar boshqa turli xil sutemizuvchilar oqsillarida
topilgan.
Ushbu
oqsillarning
ba'zilari,
masalan,
yoshga
bog'liq
neyrodejenerativ kasalliklar ontogenezida ishtirok etgan amiotrofik lateral
skleroz (ALS), ubikuitin-ijobiy qo'shimchalar bilan frontotemporal lobar
degeneratsiyasi (FTLD-U), Altsgeymer
kasalligi, Parkinson
kasalligiva Xantington kasalligi.[97][14][13] Ular, shuningdek, ba'zi bir tizimli
shakllarga
aloqador amiloidoz shu
jumladan AA
amiloidozi kabi
yallig'lanishli va yuqumli kasalliklarga chalingan odamlarda va hayvonlarda
rivojlanadi sil kasalligi, Crohn kasalligi, romatoid artritva OIV-OITS. Prion
kasalligi kabi AA amiloidozi ham yuqishi mumkin.[98] Bu "prion
paradigmasi" ni keltirib chiqardi, aks holda zararsiz oqsillar oz miqdordagi
noto'g'ri katlanmış, yadroli oqsillar tomonidan patogen shaklga aylanishi
mumkin.[99]
Prionga o'xshash domenning ta'rifi qo'ziqorin prionlarini o'rganishdan kelib
chiqadi. Xamirturushda prionogen oqsillar portativ prion domeniga ega
bo'lib, u o'z-o'zidan tempillash va oqsillarni birlashtirish uchun zarur va etarli.
Bu prion domenini muxbir oqsiliga biriktirish orqali ko'rsatilib, keyinchalik
ma'lum prion singari to'planadi. Xuddi shunday, qo'ziqorin prion oqsilidan
prion domenini olib tashlash prionogenezni inhibe qiladi. Prion xatti-
harakatining ushbu modulli ko'rinishi, PrPdan tashqari, shunga o'xshash

---

prion domenlari hayvon oqsillarida mavjud degan gipotezani keltirib
chiqardi.[97] Ushbu qo'ziqorin prion domenlari bir nechta xarakterli ketma-
ketlik xususiyatlariga ega. Ular odatda asparagin, glutamin, tirozin va glitsin
qoldiqlari bilan boyitilgan bo'lib, asparagin tarafkashligi, ayniqsa,
prionlarning agregativ xususiyati uchun qulaydir. Tarixiy jihatdan
prionogenez ketma-ketlikka bog'liq bo'lmagan va faqat nisbiy qoldiq
tarkibiga bog'liq bo'lgan. Ammo, bu amiloid hosil bo'lishida prolinlar va
zaryadlangan qoldiqlarning oralig'i juda muhim ekanligi bilan yolg'on
ekanligi isbotlangan.[16]
Bioinformatik ekranlar 250 dan ortiq odam oqsillarida prionga o'xshash
domenlar (PrLD) mavjudligini taxmin qilishdi. Ushbu domenlar PrP va
ma'lum bo'lgan qo'ziqorin oqsillarining transmissiv, amiloidogen
xususiyatlariga ega deb faraz qilingan. Xamirturushda bo'lgani kabi, gen
ekspressioni va RNK bilan bog'lanishda ishtirok etadigan oqsillar, boshqa
oqsil sinflariga qaraganda, PrLD-larda ayniqsa boyitilgan ko'rinadi. Xususan,
RNKni tanib olish motifli ma'lum bo'lgan 210 ta oqsildan 29 tasi ham
taxminiy prion sohasiga ega. Shu bilan birga, ushbu RNK bilan bog'langan
oqsillarning bir nechtasi ALS, FTLD-U, Altsgeymer kasalligi va Xantington
kasalligi holatlarida mustaqil ravishda patogen deb topildi.[100]
Neyrodejenerativ kasallikdagi roli
Pionga o'xshash domenlarga ega bo'lgan prionlar va oqsillarning
patogenligi ularning o'z-o'zini templat qilish qobiliyatidan va natijada
amiloid fibrillalarning eksponensial o'sishidan kelib chiqadi deb taxmin
qilinadi.
Mavjudligi amiloid degenerativ
kasalliklarga
chalingan
bemorlarning fibrillalari yaxshi hujjatlashtirilgan. Ushbu amiloid fibrillalar o'z
-o'zini ko'paytiradigan va juda barqaror, funktsional bo'lmagan agregatlar
hosil qiluvchi patogen oqsillarning natijasi sifatida qaraladi.[100] Garchi bu
amiloid va degenerativ kasalliklar o'rtasidagi nedensel munosabatlarni
anglatmasa-da, ayrim amiloid shakllarining toksikligi va degenerativ

---

buzilishlarning oilaviy holatlarida amiloidning ortiqcha ishlab chiqarilishi
amiloid shakllanishi odatda toksik degan fikrni qo'llab-quvvatlaydi.
Xususan, TDP-43, ALS / MND bemorlarida RNK bilan bog'lovchi oqsil
topilgan va ALS / MND ning oilaviy holatlarida ushbu oqsillarni kodlovchi
genlarning mutatsiyalari aniqlangan. Ushbu mutatsiyalar oqsillarning
noto'g'ri birikishini prionga o'xshash konformatsiyaga yordam beradi. TDP-
43 ning noto'g'ri katlanmış shakli azoblangan neyronlarda sitoplazmatik
qo'shimchalar hosil qiladi va yadroda tükenmiş bo'ladi. ALS / MND va FTLD
-U dan tashqari, TDP-43 patologiyasi Altsgeymer kasalligi, Parkinson
kasalligi va Xantington kasalligi kabi ko'plab holatlarning o'ziga xos
xususiyati hisoblanadi. TDP-43 ning noto'g'ri tuzilishi asosan prionga
o'xshash domen tomonidan boshqariladi. Ushbu domen o'z-o'zidan
noto'g'rilashga moyil bo'lib, TDP-43 dagi patologik mutatsiyalar ALS / MND
ning oilaviy holatlarida ushbu mutatsiyalar mavjudligini tushuntirib berib,
noto'g'ri ishlashga moyillikni oshirishi aniqlandi. Xamirturushda bo'lgani
kabi, TDP-43 ning prionga o'xshash domeni oqsillarni noto'g'ri birikishi va
birikishi uchun ham zarur, ham etarli ekanligi ko'rsatilgan.[97]
Xuddi shunday, mushaklar, miya, suyak
va vosita neyronlari
degeneratsiyasining oilaviy holatlarida hnRNPA2B1 va hnRNPA1 heterojen
yadro riboproteidlarining prionga o'xshash sohalarida patogen mutatsiyalar
aniqlangan. Ushbu barcha oqsillarning yovvoyi turi amiloid fibrillalarga o'z-
o'zini yig'ish tendentsiyasini ko'rsatadi, patogen mutatsiyalar esa bu xatti-
harakatni kuchaytiradi va ortiqcha to'planishga olib keladi.[101]
Tarix
1950-yillarda, Karleton Gaydusek natijada buni ko'rsatadigan tadqiqotlar
boshlandi kuru shimpanzega yuqishi mumkin bo'lgan yangi yuqumli kasallik
vositasi orqali yuqishi mumkin edi, natijada u 1976 yilda g'olib chiqdi Nobel
mukofoti. 1960 yillar davomida Londonda joylashgan ikkita tadqiqotchi,

---

radiatsion biolog Tikva Alper va biofizik Jon Stenli Griffit, degan farazni
ishlab chiqdi o'tkazuvchan gubkali ensefalopatiyalar faqat oqsillardan
iborat yuqumli razvedka tomonidan kelib chiqadi.[102][103] Tomonidan
ilgari o'tkazilgan tergovlar E.J. Maydon ichiga scrapie va kuru patologik
jihatdan inert polisakkaridlarni yangi xostda yuqtirishdan keyingi
infektsiyaga aylanadigan dalillarni topdi.[104][105] Alper va Griffit
kasalliklarni qo'zg'atadigan sirli yuqumli vosita skrapi va ekanligini
aniqlaganlar Kreuzfeldt-Yakob kasalligi qarshilik ko'rsatdi ionlashtiruvchi
nurlanish.[106] Griffit oqsil bo'lishi mumkin bo'lgan uchta usulni taklif
qildi patogen.[107]
Birinchisida gipoteza, agar u oqsil normal ravishda bostirilgan mahsulot
bo'lsa, deb taklif qildi genva oqsilni kiritish gen ekspressionini keltirib
chiqarishi mumkin, ya'ni uxlab yotgan genni uyg'otishi mumkin, shunda
natija replikatsiyadan farq qilmaydigan jarayon bo'ladi, chunki gen
ekspressionida oqsil hosil bo'lib, keyinchalik gen boshqa joyda
uyg'onadi. hujayralar.
Uning ikkinchi gipotezasi zamonaviy prion nazariyasining asosini tashkil
etdi va hujayra oqsilining g'ayritabiiy shakli bir xil tipdagi normal oqsillarni
g'ayritabiiy shakliga aylantirishi va shu bilan replikatsiyaga olib kelishi
mumkin degan taklifni ilgari surdi. Uning uchinchi gipotezasi agentning an
bo'lishi mumkinligini taxmin qildi antikor agar antikor o'z maqsadi
bo'lsa antigen, chunki bunday antikor o'z-o'ziga qarshi tobora ko'proq
antikor ishlab chiqarilishiga olib keladi. Biroq, Griffit, ushbu uchinchi
farazning aniqlanishi mumkin emasligi sababli haqiqat bo'lishi mumkin
emasligini tan oldi immunitet reaktsiyasi.[108]
Frensis Krik scrapie tarqalishi uchun faqat Griffit oqsil gipotezasining
potentsial ahamiyatini o'zining ikkinchi nashrida tan oldi "Molekulyar
biologiyaning markaziy dogmasi"(1970): ketma-ketlikdagi ma'lumotlarning
oqsildan oqsilga, yoki oqsildan RNK va DNKga oqishi" bekor qilingan "deb

---

ta'kidlar ekan, u Griffitning gipotezasi potentsial qarama-qarshilik ekanligini
ta'kidladi (garchi u Griffit tomonidan unchalik ilgari surilmagan bo'lsa
ham).[109] Qayta
ko'rib
chiqilgan
gipoteza
keyinchalik
qisman
moslashtirish uchun tuzilgan teskari transkripsiya (ikkalasi ham Xovard
Temin va Devid Baltimor 1970 yilda kashf etilgan).[110]
1982 yilda, Stenli B. Prusiner ning Kaliforniya universiteti, San-Frantsisko,
uning jamoasi sog'lom xostlarda ko'rinmaydigan gipotetik yuqumli oqsilni
tozalaganligini e'lon qildi, ammo Prusinerning e'lonidan ikki yil o'tguncha
oqsilni ajratib ololmadi.[111][26] So'zlardan kelib chiqqan holda "oqsilli
yuqumli zarracha" uchun oqsil prion deb nomlangan protein va yuqtirishion.
Prion