Источник KingMed.info
198
заболеваний: неполипозном раке толстой кишки, пигментной ксеродер-ме, синдроме Блума,
анемии Фанкони и атаксии-телеангиэктазии.
Молекулярная основа многоступенчатого канцерогенеза
Представление о том, что злокачественная опухоль развивается в результате длительно
существующих последовательно развивающихся событий, подтверждается
эпидемиологическими, экспериментальными и молекулярными исследованиями. Работы по
изучению онкогенов и генов-супрессоров обеспечили твердую молекулярную базу для создания
теории многоступенчатости канцерогенеза.
Учитывая, что при развитии и прогрессии опухолей клетки должны приобрести определенное
количество существенных аномалий, обусловленных мутациями генов; каждый рак должен быть
результатом накопления множества мутаций. Действительно, недавно законченный анализ всего
генома опухолевых клеток рака молочной железы и карциномы толстой кишки показал, что
каждая опухоль накапливает в среднем 90 мутантных генов. Намного меньше группа
часто
мутирующих генов
(примерно 11 на 1 опухоль). До сих пор не понятно, какие из этих мутаций
ведут к трансформации клетки, вносят вклад в опухолевую прогрессию или являются
«попутчиками» в клетках с нестабильным геномом (нейтральные мутации). Однако точно
установлено, что вызвать полную злокачественную трансформацию клетки могут лишь
комбинации мутаций генов. Комбинирование онкогенов необходимо, так как каждый онкоген
специализируется на каком-то одном свойстве фенотипа трансформированной опухолевой
клетки. Например, RAS-онкоген стимулирует взаимодействие с ростовыми факторами и делает
возможным рост клеток без прикрепления к нормальному субстрату (анкерная независимость),
делает клетки более чувствительными к ростовым факторам и вызывает их бессмертие. Действуя
вместе,
RAS-
и
MУC
-онкогены могут вызвать злокачественную трансформацию фибробластов
мыши в культуре. К тому же эволюция, по-видимому, установила множество внутренних
подавляющих опухоль механизмов, таких, как апоп-тоз и старение клеток, которые препятствуют
воздействию стимулирующих рост мутаций. Действительно, в клетках с компетентным
контролем, онкоген-ные сигналы от таких генов, как
RAS,
приводят клетку не к злокачественной
трансформации, а к старению или апоптозу. Таким образом, появление злокачественных
опухолей требует мутационной потери многих генов, включая те, которые регулируют апоптоз и
старение. В их основе лежит приобретение свойства прогрессирования злокачественного
фенотипа, а также потеря клеткой гена
р53,
что запускает усиленную пролиферацию клеток. Хотя
общий канцерогенез включает процессы накопления мутаций в онкогенах, сочетающиеся с
потерей генов-супрессоров, точная последовательность и временной интервал наступления
мутаций могут быть различными в каждом органе и при каждом типе опухоли.
Do'stlaringiz bilan baham: