Патологическая анатомия. Том общая патология

Гены-регуляторы апоптоза
Апоптоз - генетически запрограммированная смерть клеток в живом организме - происходит и 
при опухолевом росте. Апоптоз в опухолях может быть спонтанным и индуцированным 
различными терапевтическими воздействиями. Из известных генов-регуляторов апоптоза 
наиболее изучены клеточные онкогены семейства 
bcl2, c-myc 
и ген-
супрессор 
p53. 
Гиперэкспрессия 
bcl2 
в опухолевых клетках предохраняет их от апоптоза и тем 
самым поддерживает рост опухоли. Подобные изменения зарегистрированы, например, в В-
клеточной фолликулярной лимфоме, в мелкоклеточном раке легкого. При этом 
гиперэкспрессия 
bcl2 
в В-клеточной фолликулярной лим-фоме обусловлена транслокацией t 
(14;18) в зону локуса активно работающих генов, регулирующих синтез тяжелых цепей Ig. Другим 
примером может служить гиперэкспрессия мутантного 
p53 
при раке легкого, не способного 
вызывать апоптоз опухолевых клеток, а напротив, стимулирующего их пролиферацию. 
Гены репарации ДНК
Гены, отвечающие за репарацию поврежденной ДНК, являются основным фактором 
антибластомной защиты, работающим на уровне генома клетки. Значение их велико, поскольку 
они регулируют восстановление нормальной структуры ДНК, поврежденной в ходе 
пролиферации клеток или действия канцерогенных агентов. Потеря, мутации или 
наследственный дефект генов репарации ДНК приводят к накоплению мутаций в геноме и 
злокачественной трансформации клеток. Подобные ситуации описаны при ряде наследственных 

---

Источник KingMed.info 
198 
заболеваний: неполипозном раке толстой кишки, пигментной ксеродер-ме, синдроме Блума, 
анемии Фанкони и атаксии-телеангиэктазии. 
Молекулярная основа многоступенчатого канцерогенеза
Представление о том, что злокачественная опухоль развивается в результате длительно 
существующих последовательно развивающихся событий, подтверждается 
эпидемиологическими, экспериментальными и молекулярными исследованиями. Работы по 
изучению онкогенов и генов-супрессоров обеспечили твердую молекулярную базу для создания 
теории многоступенчатости канцерогенеза. 
Учитывая, что при развитии и прогрессии опухолей клетки должны приобрести определенное 
количество существенных аномалий, обусловленных мутациями генов; каждый рак должен быть 
результатом накопления множества мутаций. Действительно, недавно законченный анализ всего 
генома опухолевых клеток рака молочной железы и карциномы толстой кишки показал, что 
каждая опухоль накапливает в среднем 90 мутантных генов. Намного меньше группа 
часто 
мутирующих генов 
(примерно 11 на 1 опухоль). До сих пор не понятно, какие из этих мутаций 
ведут к трансформации клетки, вносят вклад в опухолевую прогрессию или являются 
«попутчиками» в клетках с нестабильным геномом (нейтральные мутации). Однако точно 
установлено, что вызвать полную злокачественную трансформацию клетки могут лишь 
комбинации мутаций генов. Комбинирование онкогенов необходимо, так как каждый онкоген 
специализируется на каком-то одном свойстве фенотипа трансформированной опухолевой 
клетки. Например, RAS-онкоген стимулирует взаимодействие с ростовыми факторами и делает 
возможным рост клеток без прикрепления к нормальному субстрату (анкерная независимость), 
делает клетки более чувствительными к ростовым факторам и вызывает их бессмертие. Действуя 
вместе, 
RAS- 
и 
MУC
-онкогены могут вызвать злокачественную трансформацию фибробластов 
мыши в культуре. К тому же эволюция, по-видимому, установила множество внутренних 
подавляющих опухоль механизмов, таких, как апоп-тоз и старение клеток, которые препятствуют 
воздействию стимулирующих рост мутаций. Действительно, в клетках с компетентным 
контролем, онкоген-ные сигналы от таких генов, как 
RAS, 
приводят клетку не к злокачественной 
трансформации, а к старению или апоптозу. Таким образом, появление злокачественных 
опухолей требует мутационной потери многих генов, включая те, которые регулируют апоптоз и 
старение. В их основе лежит приобретение свойства прогрессирования злокачественного 
фенотипа, а также потеря клеткой гена 
р53, 
что запускает усиленную пролиферацию клеток. Хотя 
общий канцерогенез включает процессы накопления мутаций в онкогенах, сочетающиеся с 
потерей генов-супрессоров, точная последовательность и временной интервал наступления 
мутаций могут быть различными в каждом органе и при каждом типе опухоли.