Child Psychology and Psychiatry

Genome-wide association studies
In recent years, psychiatrists have been keen to
use our newly found knowledge of the sequence
of the human genome, and of the genes contained
within it (about 1% of the total) to evaluate asso-
ciations between genetic variation (usually at the
level of SNPs) and risk of disease. In principle,
25

---

Genetic and biological influences
this is simple, and the number of genetic variants
that are associated with complex disorders such as
attention deficit hyperactivity disorder (ADHD),
schizophrenia or bipolar disorder is growing month
by month. The basic idea is to test whether a partic-
ular genotype is more commonly associated with
the disorder than we would expect by chance, given
the prevalence of the polymorphism in the general
population. There are many pitfalls in the inter-
pretation of such findings, not least the risk of false
positive results that do not replicate [14]. Now,
independent replication is mandated for studies
that aim to be published in leading journals.
It is unusual for the polymorphisms of statis-
tical significance to be found in coding regions,
presumably because their impact is on regulatory
processes. However, in many cases we simply do
not know for sure how identified polymorphisms
translate from gene expression to protein synthe-
sis and beyond. Is this a clue that we need to
revise our interpretation of the data? Another sur-
prise from the results of psychiatric genome-wide
association studies is that each polymorphism of
statistical significance accounts for just a tiny pro-
portion of variance in risk. Even in aggregate, the
total number of replicated ‘risk-associated’ poly-
morphisms accounts for far less of the variance
(in, say, the chance of developing schizophrenia)
than we anticipated from our knowledge of her-
itability. The mystery of the ‘missing variance’ is
not peculiar to psychiatric disorders [15]. It has
been the subject of substantial recent debate [16].
Clearly, even though we are now able to read the
entire DNA sequence, our knowledge about the
variety of differences in the genetic code, and their
interaction with other factors, remains inadequate
at present to explain the observations made at the
phenotypic level.