|
2
PhCOCl
X
Y
NH
N
O
O
Bn
86%
X
Y
N
N
O
O
Bn
O
Br
NH
2
NHBn
N
O
O
O
(a:b=2:1)
(a:b=2:1)
(a:b=2:1)
диоксан, [bmim][BF
4
] 36%
6
N
N
O
O
Bn
N
X=N, Y=CH (a)
Y=N, X=CH (b)
Ацилирование смеси соединение 2a,b хлорангидридом о-бромметилбензойной кислоты
привело к бензилбромидам 3a,b с выходом 86%, которые при взаимодействии с PPh
3
в среде
сухого бензола образуют фосфониевые соли 4a,b. Депротонирование последних NaH в ТГФ
в атмосфере аргона привело к илидам фосфора 5a,b с выходом 81%. Нагревание илидов
фосфора 5a,b в кипящем диоксане с использование ионной жидкости - 1-бутил-3-
метилимидазолий тетрафторбората ([bmim][BF
4
]) привело к образованию только одного по-
лициклического продукта 1 с выходом 36%.
Работа выполнена при финансовой поддержке программы фундаментальных
исследований № 7 Президиума РАН.
125
НИТРОНЕЙРОЛИПИНЫ И НИТРООКСИЛИПИНЫ КАК ПРОТОТИПЫ
НОВЫХ МНОГОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
И.В. Серков, Е.М. Вишневская, Е.Л. Андрианова, М.Ю. Бобров,
Н.М. Грецкая, В.В. Безуглов
Институт физиологически активных веществ РАН,
142432
, Московская обл., г. Черноголовка; Северный пр. 1
Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина
и Ю.А. Овчинникова РАН
117997, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10
vvbez@mx.ibch.ru.
Нейролипины представляют собой семейство биоактивных липидов – амидных и эфир-
ных производных жирных кислот, взаимодействующих с белками каннабиноидно-
ванилоидной системы. В это семейство входят как эндогенные лиганды каннабиноидных и
ванилоидных рецепторов (анандамид, 2-арахидоноилглицерин, N-арахидоноилдофамин), так
и родственные соединения (например, арахидоноилглицин, арахидоноилтаурин). Многие
нейролипины являются субстратами для ферментов циклооксигеназного или липоксигеназ-
ного окислительного метаболизма жирных кислот. Образующиеся продукты также физиоло-
гически активны, однако их роль в системе регуляции организма остается мало изученной.
Обладая высокой биологической активностью, способностью взаимодействовать с несколь-
кими системами передачи сигнала, нейролипины и их окисленные производные (оксилипи-
ны) являются перспективным шаблоном для конструирования прототипов полифункцио-
нальных лекарственных препаратов, направленных, в первую очередь, для лечения нейроде-
генеративных заболеваний.
Плодотворным подходом к созданию новых многофункциональных лекарственных
препаратов является введение в молекулу фармакологически активного вещества дополни-
тельного фармакофора – донора оксида азота [1]. Применимость такого подхода была про-
демонстрирована авторами на примере 1,3-динитроглицериновых эфиров простагландинов –
нитрооксилипинов, являющихся нитропроизводными циклоокисгеназных метаболитов эн-
доканнабиноида 2-арахидоноилглицерина [2]. В молекуле нитрооксилипина оба фармакофо-
ра выполняют свою функцию, усиливая действие друг друга: простагландиновая часть на-
правляет молекулу к специфическим рецепторам, а нитроэфир при взаимодействии с клет-
ками-мишенями высвобождает оксид азота.
Еще одним эндоканнабиноидом является анандамид – этаноламид арахидоновой кисло-
ты. В ряде моделей он обладает нейрозащитным действием и представляет собой удобную
стартовую структуру для введения группировки донора оксида азота, поскольку обладает
свободной гидроксильной группой. Синтез нитроаналога анандамида (нитроанандамида)
проводили как прямым нитрованием (HNO
3
, Ac
2
O, бензол), так и конденсацией арахидоно-
вой кислоты с нитроксиэтиламином (ди-пентафторфенилкарбонат, N-метилморфолин). Ана-
логичным способом получены нитроэтаноламиды с эйкозапентаеновой и докозагексаеновой
кислотами. Для поиска наиболее активных соединений из группы нитроаналогов анандами-
да были синтезированы амиды арахидоновой кислоты с близкородственными нитроксиалки-
ламинами: N-метилнитроксиэтиламином и 1,2-динитрокси-3-аминопропаном. Подобные
нитропроизводные аминоспиртов – удобные функционализированные доноры оксида азота,
позволяющие вводить NO-донорную группу в карбоксилсодержащие фармакологически ак-
тивные вещества, например в молекулы нестероидных противовоспалительных препаратов
[3]. При взаимодействии с системами генерации оксида азота из органических нитратов в
клеточной культуре или в организме из нитроанандамида образуется анандамид и NO, без
дополнительных токсических молекулярных фрагментов. Аналогично, из других производ-
ных нитроксиалкиламиноспиртов при генерации оксида азота высвобождается гидроксиль-
126
ная группа исходной молекулы, временно закрытая в составе фармакофора превращением в
нитроэфир. Такой подход, в котором не используется дополнительный линкер для присое-
динения NO-донорной группы, обладает несомненным преимуществом по сравнению с лин-
керными конструкциями, поскольку в организм не вводятся чужеродные молекулы, метабо-
лизм и возможное токсическое действие которых обычно отдельно не изучается.
Синтезированные нитроанандамид и его аналоги были испытаны в модели апоптоза
гранулярных нейронов мозжечка крысы, вызванного снижением концентрации ионов калия
и отсутствием сыворотки в среде инкубации. При концентрации испытуемых веществ 10
мкМ нитроанандамид был примерно также активен, как и природный анандамид и увеличи-
вал выживаемость нейронов. Если же сравнить защитный эффект нитроэфиров с соответст-
вующими соединениями без нитрогруппы при более низких концентрациях, то влияние вве-
дения нитрогруппы становится более заметным. Так, в концентрации 0.1 мкМ нитроананда-
мид был активнее анандамида в 1,5 раза, а арахидоноил-1,2-динитрокси-3-аминопропан ока-
зывал 10 % защитное действие, тогда как вещество без нитрогрупп было неактивно в такой
концентрации.
Нами синтезированы также нитроксиалкиламиды простагландинов – аналоги циклоок-
сигеназных производных анандамида (простамидов): амиды простагландинов E
2
и F
2α
с нит-
роксиэтиламином и 1,2-динитрокси-3-аминопропаном. Были синтезированы и сами проста-
миды – этаноламиды указанных простагландинов. Следует отметить, что в модели калий-
сывороточной депривации простамид E
2
оказался более активным чем его биосинтетический
предшественник анандамид. Так, анандамид не оказывал нейропротективного действия в
концентрациях ниже 10 мкМ. Его нейрозащитный эффект наблюдали только при концентра-
ции 10 мкМ (20% выживших клеток). Простамид E
2
, напротив, проявлял выраженное за-
щитное действие в интервале концентраций 0.1-1 мкМ (максимальный эффект 77% выжив-
ших клеток наблюдали при концентрации 1 мкМ). Это подтверждает перспективность про-
стамидов как стартовых структур для создания новых многофункциональных лекарственных
препаратов, в том числе, содержащих фрагменты доноров оксида азота.
Работа частично поддержана РФФИ (проект № 09-04-00317а.
1. Серков И.В., Безуглов В.В. Успехи химии, 2009, 78, 442.
2. Серков И.В., Безуглов В.В. Биоорганическая химия, 2009, 35, 245.
3. Серков И.В., Безуглов В.В. ДАН, 2009, 425, 777.
127
Do'stlaringiz bilan baham: |
