Общая фармакология. Фармакология в дословном переводе с греческого языка означает «наука о лекарствах»

Фармакокинетическое взаимодействие.

Лекарства могут взаимодействовать друг с другом при всасывании, транспорте, в процессе биотрансформации и при выведении лекарства. Результатом этого является изменение активности препарата на специфические точки приложения действия в чувствительных органах и тканях.

1. Абсорбция.

Клиническое значение имеет изменение как скорости, так и полноты всасывания лекарств. Изменения скорости всасывания особенно важны в острых ситуациях, когда необходимо быстро добиться максимального действия препарата. Полнота всасывания всегда имеет большое значение, так как она влияет на соотношение между вводимой дозой препарата и его концентрацией в крови, т.е на биодоступность лекарства.
Всасывание лекарств в ЖКТ меняется под влиянием других препаратов, если они взаимодействуют с ним физико-химически, изменяют рН содержимого желудка и кишечника, влияют на время прохождения содержимого по пищеварительному тракту или изменяют его микрофлору. Существуют препараты, угнетающие либо стимулирующие всасывание лекарств. Наиболее значительно нарушается всасывание лекарства в тех случаях, когда препарат связывается или становится нерастворимым под влиянием другого средства. Так тетрациклины при взаимодействии с ионами Ca²⁺, Al³⁺, Fe²⁺, Mg²⁺ образуют комплексы, которые практически не всасываются. Учитывая, что больные могут принимать антацидные препараты, содержащие ионы Ca²⁺, Al³⁺, Mg²⁺ одновременно с тетрациклинами, всасывание последних прогнозируемо резко снижается. Холестирамин снижает всасывание триметоприма, клиндамицина, цефалексина, тетрациклина, L-тироксина, варфарина, препаратов сердечных гликозидов.
Повышение или снижение рН содержимого желудка и кишечника может привести к изменению ионизации молекул лекарств и их растворимости в жирах, следовательно, к изменению их всасывания. Стенка кишечника является липидной мембраной, через которую наиболее легко проникают неионизированные липофильные вещества. Антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого, тем самым увеличивают ионизацию кислых лекарств, приводят к снижению их растворимости в липидах и замедлению всасывания. Антациды подавляют всасывание непрямых антикоагулянтов, некоторых сульфаниламидов, нитрофурантоина, салицилатов, фенилбутазона, пентабарбитала. Бикарбонат натрия, изменяя рН желудочного сока, угнетает всасывание тетрациклина. К такому же результату приводит и ингибирование секреции желудочного сока под влиянием, на-пример, циметидина, что уменьшает всасывание ампициллина, ко - тримоксазола.
Определенное влияние на всасывание лекарств, особенно медленно или неполностью абсорбирующихся (дигоксин, тетрациклин), могут оказывать препараты, действующие на перистальтику ЖКТ: холинергические, желчегонные, слабительные и т.п.
Важную роль в абсорбции лекарственных веществ в кишечнике играет Р - гликопротеид, содержащийся также в почечных канальцах, желчных капиллярах, эндотелии капилляров головного мозга в составе ГЭБ. Он переносит лекарства из энтероцитов в просвет кишечника, тем самым препятствуя их всасыванию. Помимо этого, он выводит лекарства из ЦНС, транспортирует препараты в просвет почечных канальцев и желчных капилляров, усиливая тем самым их экскрецию. Следовательно, ингибирование или индуцирование Р - гликопротеида может отражаться на всасывании, распределении и экскреции лекарств. Циклоспорин, хинидин, верапамил, итраконазол, кларитромицин могут ингибировать его активность, а вот рифампицин - стимулировать.
Многие лекарства достигают места действия с помощью белков - переносчиков. Например, антигипертензивные средства гуанетидин и гуанадрел переносятся в адренергические нейроны благодаря активному транспорту биогенных аминов. Трициклические антидепрессанты и адреностимуляторы, препятствуя захвату этих препаратов адренергическими нейронами, подавляют их симпатолитическое действие. Р - гликопротеид и другие переносчики удаляют многие лекарства из клеток-мишеней. Например, неэффективность химиотерапии злокачественных новообразований может объясняться выведением препаратов их опухолевых клеток Р - гликопротеидом. Сейчас предпринимаются попытки ингибировать этот протеид и, используя это взаимодействие, повысить эффективность противоопухолевой химиотерапии.
В некоторых случаях на действии препарата сказываются изменения кишечной микрофлоры, вызванные другим лекарством. Например, противомикробные средства могут снизить синтез витамина К кишечными микроорганизмами и тем самым потенцировать действие непрямых антикоагулянтов и других антитромботических средств. Также бактерии ЖКТ могут участвствовать в метаболизме лекарств, например дигоксина. При сочетании с антибактериальными средствами это может привести к усилению всасы-вания этого препарата сердечных гликозидов, что чревато развитием интоксикации.
Механизм нарушения всасывания лекарств при их совместном применении не всегда можно объяснить. Например, снижение всасывания гризеофульвина под влиянием фенобарбитала, нарушение абсорбции индометацина и диклофенака при приеме ацетилсалициловой кислоты, угнетение абсорбции рифампицина под влиянием ПАСК и изониазида.
Всасывание лекарств меняется и при парентеральном применении других препаратов. В анестезиологии и хирургии используется комбинация местноанестезирующих препаратов и сосудосуживающих средств. Последние, задерживая всасывание местных анестетиков, увеличивают продолжительность анестезии. Обезболивающие средства, применяющиеся при инфаркте миокарда, уменьшают полноту и скорость всасывания дигоксина и дизопирамида.

2. Распределение.

На скорость и степень распределения в организме лекарств большое влияние оказывает величина кровотока, которая зависит в основном от минутного объема сердца и тонуса кровеносных сосудов. Лекарства, оказывающие стимулирующее или угнетающее действие на ССС, могут влиять на распределение других лекарств, следовательно, на интенсивность и продолжительность их действия.
Многие лекарства в крови обратимо связываются с белками, теряя при этом активность. Существуют средства, которые повышают или, наоборот, понижают подобное взаимодействие с белками других лекарств. Есть препараты, связывающиеся с белками плазмы на 90 - 98% (фенилбутазон, индометацин, варфарин), и если больной одновременно принимает другой препарат с более высоким сродством к тем же белкам, то может произойти вытеснение первого препарата из комплекса с белком и увеличение его содержания в крови в свободной активной форме. В результате может повыситься не только его терапевтическая эффективность, но и токсичность. Так например, уменьшение связывания с белками препарата с 98 до 96%, ведет к двукратному увеличению концентрации в крови его свободной фракции. Способность вещества вытеснять другие препараты из комплексов с белком увеличивается по мере возрастания его концентрации и сродства к белковым молекулам. Подобное действие оказывают клофибрат, салицилаты, фенилбутазон, оксифенилбутазон и индометацин, которые вытесняют из комплекса с белком варфарин и фенитоин. Сульфаниламиды, дикумарол и салицилаты потенцируют действие толбутамида и метотрексата, вытесняя последних из связи с белками. Не только сами вещества, но и их метаболиты могут вытеснять другие препараты из комплексов с белками, например, трихлоруксусная кислота - продукт обмена хлоралгидрата.
Лекарства могут соединяться с различными белками плазмы, которые имеют много участков связывания. Например, альбумины имеют не менее 10 таких участков с различным аффинитетом к разным препаратам. При насыщении участков связывания избыток препарата связывается другим белком. Так, преднизолон связывается глобулинами, но способность последнего вступать в комплексы с этим веществом снижается при длительном лечении, и в этом случае избыток препарата связывается альбуминами. Следует помнить о существовании лекарств, подавляющих или стимулирующих синтез подобных белков. При их применении активность и длительность действия других препаратов может изменяться. Примеры: препараты глюкокортикоидных гормонов уменьшают количество белков, стимулируя процессы глюконеогенеза, а препараты анаболических стероидов, наоборот, могут увеличивать число белковых молекул, являющихся местами связывания лекарств.
Установлено, что помимо связывания с белками плазмы, различные препараты могут изменять связывание других лекарств тканями. Например, хинидин вытесняет дигоксин из мест его связывания в миокарде и уровень дигоксина в крови возрастает.
Важным является факт изменения проницаемости ГЭБ при сочетанном применении лекарств. Так, кофеин и эуфиллин повышают проникновение в СМЖ пенициллинов при менингококковом менингите. Аналогичный эффект наблюдается при сочетанном использовании пробенецида с амоксициллином.

3. Биотрансформация.

Обычно биотрансформация лекарств проходит в два этапа. На первом образуются метаболиты, которые могут иметь большую, равную или меньшую активность по сравнению с таковой исходного соединения. На втором они превращаются в водорастворимые конъюгаты, которые выводятся из организма. Биотрансформация лекарства осуществляется, в основном, под влиянием микросомальных ферментов печени, активность которых может изменяться (см. выше). Многие лекарства способны ускорять синтез и увеличивать активность этих ферментов, катализирующих превращения самих себя и других препаратов. Лекарственные средства могут взаимодействовать не только между собой, но и с пищевыми продуктами, например, грейпфрут - ингибитор изофермента III А4; фитопрепаратами, например, зверобой продырявленный - индуктор изофермента III А; другими веществами, например, этиловый спирт и другие органические растворители - индукторы изофермента II Е1, а табачный дым и полихлорзамещенные дифенилы - индукторы изофермента I А2. Последствия индукции или ингибирования особенно заметны при приеме лекарств per os, так как в этом случае после абсорбции препарат попадает через воротную вену в печень, и лишь потом в системный кровоток. Кроме того, значительное количество изофермента II А4 содержится в слизистой кишечника, поэтому некоторые лекарства могут подвергаться биотрансформации еще до первого прохождения через печень. Следовательно, доля препарата, разрушаемого до поступления в системный кровоток, определяется активностью изоферментов цитохрома Р 450, даже если суммарный клиренс препарата (например, пропранолола) в основном и зависит от печеночного кровотока.
Индукторы этих изоферментов влияют на биотрансформацию хинидина, глюкокортикоидов, антикоагулянтов непрямого типа действия, пероральных контрацептивов с низким содержанием эстрогенов, теофиллина, мексилетина, метадона, ингибиторов протеаз ВИЧ, некоторых β - адреноблокаторов. Знание путей метаболизма препарата и молекулярных механизмов индукции изоферментов цитохрома Р 450 таким образом является важным при планировании, например, лекарственного взаимодействия. Если обнаружено, что данный препарат метаболизируется изоферментом III А4, то следует предположить, что его ингибиторы, например, кетоконазол, или индукторы, например, рифампицин, могут изменять свойства комбинируемых с ним лекарств. Если же лекарственное вещество метаболизируется с помощью изофермента подсемейства III А, то нежелательно сочетание, например, с мидазоламом, эритромицином; если с помощью изофермента II D6 - то лучше не сочетать с декстрометорфаном и т.д. В качестве примера нежелательности подобных сочетаний можно привести феномен развития аритмий при комбинации терфенадина и кетоконазола. Кетоконазол, ингибируя изофермент III А4, замедляет превращение терфенадина, а накопление токсичного исходного продукта и провоцирует нарушение сердечной деятельности. В результате индукции ферментов уменьшается период полувыведения препарата, что ведет к .снижению его действия. Следует в то же время помнить, что стимуляция метаболизма является обратимой. После отмены индуктора период полувыведения возрастает и уровень лекарства в крови достигает исходного или превышает его. Хорошо изучено индуцирующее действие фенобарбитала, рифампицина и фенитоина, применение которых может сопровождаться снижением активности самих себя и других препаратов. Так, фенобарбитал снижает антикоагулянтное действие варфарина, что заставляет увеличивать дозу последнего. При отмене фенобарбитала метаболизм варфарина возвращается к исходному уровню, при этом антикоагулянт, который больной продолжает принимать в большой дозе, может вызвать кровотечение. Индукция ферментов под влиянием других препаратов является причиной кровотечений при приеме антикоагулянтов в 14% случаев. Установлено, что индукцию ферментов также могут вызывать также глютетимид, дихлоралфеназон, гризеофульвин, фенитоин, клофибрат. Парал-лельно лекарствам, индукторы микросомальных ферментов могут ускорять метаболизм эндогенных веществ, что также сказывается на состоянии здоровья пациента. Так фенобарбитал повышает биотрансформацию билирубина, витаминов K и D. Фенитоин ускоряет метаболизм глюкокортикоидов, тестостерона и тироксина. В качестве положительного примера подобного взаимодействия, можно привести попытку использовать препараты-индукторы, в частности зиксорин, при заболеваниях печени, желтухе новорожденных.
Некоторые лекарства способны подавлять синтез и активность микросомальных ферментов. Непрямые антикоагулянты, изониазид, фенилбутазон, метилфенидат, дисульфирам угнетают биотрансформацию противосудорожного средства фенитоина и нередко вызывают проявление его токсического действия. При одновременном применении толбутамида с фенилбутазоном, непрямыми антикоагулянтами или хлорамфениколом, первый вызывает гипогликемию даже в обычных терапевтических дозах. Известны случаи смерти при одновременном назначении больным азатиоприна или 6 - меркаптопурина, которые метаболизируются ксантиноксидазой, и аллопуринола, ингибирующего этот фермент. Циметидин подавляет метаболизм варфарина, способствуя развитию кровотечений.
Способность ряда препаратов нарушать метаболизм других лекарств иногда используется в медицинской практике (см. выше). Еще одним примером является применение дисульфирама при лечении больных алкоголизмом. Этот препарат блокирует разрушение ацетальдегида, образующегося при метаболизме этилового спирта, накопление которого в крови вызывает у человека нблагоприятные последствия.

4. Экскреция.

Большинство лекарств является слабыми электролитами, а их растворимость зависит от степени ионизации. Поскольку на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность мочи, изменения ее рН, вызываемые другими препаратами, могут существенно изменить выведение лекарств почками. рН мочи, например повышается при применении бикарбоната натрия и снижается при лечении аскорбиновой кислотой. Путем введения средств, вызывающих ощелачивание мочи, можно повысить выведение барбитуратов и салицилатов, что используется при лечении отравлений этими препаратами. И наоборот, подкисляя мочу, можно добиться повышения экскреции слабощелочных лекарств. Для того, чтобы определить рН лекарства, см. его рК.
Многие лекарства, особенно органические кислоты, проходят из крови в мочу через канальцевый эпителий путем активного транспорта и могут конкурировать за этот путь. Так пробеницид значительно снижает выведение пенициллина и других препаратов этого ряда (амоксициллина, тикарциллина, мезлоциллина), а также отдельных цефалоспоринов. Это пример полезного взаимодействия, т.к. оно ведет к повышению сывороточной концентрации препаратов и удлинению их периода полувыведения, опосредуя их постантибиотический эффект в частности. Посредством тех же механизмов пробенецид, салицилаты, фенилбутазон подавляют почечную экскрецию метотрексата, но в данном случае это может также привести к риску возрастания развития в том числе и его нежелательного действия. К взаимодействиям лекарств на уровне транспортных систем относится и замедление экскреции протионамида при его сочетании с циметидином и амиодароном. Действуя на Р - гликопротеид эпителия почечных канальцев хинидин, верапамил и амиодарон тормозят экскрецию дигоксина. Наконец, при приеме препаратов, влияющих на реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах, может нарушаться и выведение ионов лития. При приеме диуретиков, вызывающих гиповолемию и НПВС, усиливающих реабсорцию натрия в проксимальных канальцах, понижается клиренс лития и вырастает его сывороточная концентрация, что может привести к интоксикации. Диуретики, в частности фуросемид, также подавляют канальцевую секрецию пенициллинов и цефалоридина, удлиняя период их полувыведения и повышая концентрацию в крови. Фуросемид снижает клиренс гентамицина и хлорамфеникола, которые выводятся из организма путем фильтрации в почечных клубочках.
Взаимодействие препаратов на стадии их выведения из организма может привести к возникновению нежелательных эффектов, как системных, так и непосредственно в почках. Фенилбутазон, подавляя выведение оксиацетогексамидина, вызывает развитие гипогликемии. Хлорид аммония, снижая рН мочи больных, получающих сульфадиазин, приводит к образованию ацетилсульфадиазина, который осаждается в кислой среде и поражает почки.
Препараты, выводящиеся с желчью, попадают в кишечник, где они реабсорбируются или удаляются с калом в неизменном виде или в виде метаболитов, образующихся под влиянием ферментов кишечника, бактерий и т.д. С желчью частично выводятся пенициллины и цефалоспорины, что необходимо учитывать при фармакотерапии заболеваний печени и желчных путей, в частности, для лечения холециститов и холангитов.

1. Фармакодинамическое взаимодействие.

Лекарства могут взаимодействовать на уровне рецепторов, медиаторов, ионных каналов клеточных мембран и других точек приложения действия лекарств. В этом случае биодоступность препаратов не меняется, а взаимодействие называют фармакодинамическим. При таких взаимодействиях разные лекарственные вещества усиливают или ослабляют эффекты друг друга, действуя на одни и те же рецепторы, либо на разные рецепторы в пределах одного и того же органа; возможны и другие, часто сложные и непрямые механизмы фармакодинамических взаимодействий. Врачи часто забывают, что почти все препараты оказывают не один, а несколько эффектов. Например, производное фенотиазина хлорпромазин, помимо нейролептического и антипсихотического эффектов, обладает выраженным α-адреноблокирующим и т. п. эффектами; многие Н₁ - гистаминоблокаторы и трициклические антидепрессанты - значимым М-холиноблокирующим действием. Эти так называемые второстепенные эффекты могут становиться причинами фармакодинамического взаимодействия. Возможны и другие механизмы подобных взаимодействий. Так галогенозамещенные углеводороды, в том числе такие ингаляционные общие анестетики как галотан, энфлуран, повышают риск развития аритмогенного действия катехоламинов. Известно, что эти анестетики могут влиять на сопряжение адренорецепторов с системами внутриклеточной передачи сигнала. Хорошо известно, что прием петидина (препарат наркотических анальгетиков) одновременно с ингибиторами МАО может приводить к развитию эпилептических припадков и гипертермии, по непонятным на сегодня причинам. Возможно, происходит чрезмерное выделение некоего возбуждающего медиатора. Один препарат может усиливать или ослаблять действие другого за счет влияния на состав внутриклеточной среды. В качестве примера можно привести развитие интоксикации препаратами сердечных гликозидов на фоне гипокалиемии, вызванной приемом калийвыводящих лекарств, в частности, салуретиков. Поэтому важно знать уже известные механизмы фармакодинамических взаимодействий и учитывать их при планировании комбинированной фармакотерапии пациентов.
Конкурировать за рецепторы могут как агонисты, так и антагонисты. Классическим примером конкурентного взаимодействия является применение атропина - блокатора холинергических рецепторов при передозировке или отравлении холиномиметическими средствами. Конкурентное взаимодействие этих же препаратов в другой ситуации может оказаться опасным. Так, у больного глаукомой, получающего пилокарпин, назначение атропина в качестве спазмолитического средства при каком-либо сопутствующем заболевании может привести к резкому повышению ВГД.
Лекарства могут изменять местные транспорт, биотрансформацию и связывание с неактивными участками ткани других веществ. Эти в сущности кинетические изменения тем не менее относят к фармакодинамическому взаимодействию препаратов, так как они происходят в области специфических рецепторов и тесно связаны с механизмом действия лекарств. Примером является изменение активности антигипертензивного препарата октадина под влиянием трициклических антидепрессантов. Октадин проникает в окончания адренергических нейронов и вызывает высвобождение НА, который разрушается МАО. Истощение запасов норадреналина приводит к снижению симпатической иннервации сосудов и понижению АД. Трициклические антидепрессанты, блокируя мембран-но-транспортную систему, нарушают поглощение октадина симпатическими нейронами и препятствуют его действию. Назначение дезипрамина больным, которых успешно лечили октадином или резерпином, также приводит к повышению АД и даже к полному устранению антигипертензивного действия препаратов.
Терапевтическое действие некоторых лекарств связано с влиянием на медиаторы проведения возбуждения. Эффективность таких препаратов существенно изменяется при одновременном приеме лекарств, оказывающих действие на те же медиаторы. Примером служит взаимодействие резерпина с ингибиторами МАО. Резерпин высвобождает катехоламины, которые разрушаются МАО, что приводит к истощению запасов медиаторов и понижению АД. А ингибиторы МАО все это нарушают, провоцируя повышение АД. Ингибиторы МАО, замедляя разрушение медиаторов, усиливают и пролонгируют действие эфедрина и других адреномиметических средств.
В анестезиологии широко используется антагонизм между курареподобными средствами, которые блокируют рецепторы, чувствительные к ацетилхолину, и антихолинэстеразными средствами, блокирующими фермент, катализирующий превращения ацетилхолина. При введении неостигмина и других препаратов этой группы повышается концентрация ацетилхолина, что приводит к вытеснению миорелаксантов из рецепторов скелетных мышц и восстановлению нервно-мышечной передачи возбуждения.
В реализации фармакологических эффектов лекарств важное значение имеет функция мембранных ионных каналов. Например, противоаритмические средства точками приложения действия имеют различные ионные каналы клеточных мембран. Это следует учитывать при совместном применении лекарств, по-разному влияющих на проницаемость ионных каналов. Например, активаторы К⁺ - каналов, и особенно пиноцидил, могут снижать эффективность антиаритмических средств, удлиняющих реполяризацию. А применение препаратов местных анестетиков, являющихся блокаторами натриевых каналов, может усиливать токсическое действие, например, хинидина, этацизина, дизопирамида и т.п. средств, в механизме действия которых существенную роль играет блок поступления натрия в клетки проводящей системы сердца.
Некоторые препараты изменяют чувствительность тканей к другим лекарствам. Механизм сенсибилизации рецепторов не всегда вполне ясен. Повышение чувствительности миокарда к адреналину во время циклопропанового или галотанового наркоза является причиной нарушений ритма сердца. Истощение запасов калия под влиянием диуретических средств повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.
Результатом фармакологического взаимодействия является возникающий синергизм или антагонизм лекарств (более подробно см. лекцию «Общая рецептура»).

Лекция.
Продолжая изучение раздела «Частная фармакология», с этой лекции мы будем рассматривать группы средств, влияющих на исполнительные органы и системы. Изучение начнем с группы