Кафедра патофизиологии, стоматологический факультет, 2020г

---

Кафедра патофизиологии , стоматологический факультет, 2020г. 
1 
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГЕНЕТИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ 
Этиология и патогенез генетических нарушений 
Причинoй возникновения генетических нарушений является мутаген, а главным патогенетическим 
звеном - вызванная им мутация. В широком смысле мутация – это стойкое скачкообразное изменение ДНК. 
Факторы, вызывающие мутации, называются мутагенами. По происхождению различают экзогенные и 
эндогенные мутагены. 
Экзогенные, в свою очередь, по характеру мутагена подразделяются на: 

физические (ионизирующие лучи ((α, β, γ, рентгеновские лучи)), 

химические (сильные окислители, восстановители, органические растворители, ядохимикаты 
пестициды, некоторые лекарства), 

биологические: вирусы (вирус Эпштейн -Барр, HPV
1
) 
Эндогенные: эта группа мутагенов образуется в результате жизнедеятельности организма, к ним 
относятся, например, реактивные формы кислорода и азота, продукты перекисного окисления липидов. 
Продукция этих веществ особенно увеличивается при хроническом воспалении. 
Виды мутаций 
Мутации классифицируются по следующим критериям: 
1.
 
По происхождению различают:
Спонтанные, которые возникают без какого-либо специального воздействия.
Индуцированные, которые возникают под действием выявленного фактора. 
2.
 
По типу подвергнутой мутации клетки различают: 

Соматические мутации, не наследуются
2
, являются причиной клональных заболеваний 
(опухолевых, ряда болезней крови и иммуной системы). 

Гаметические (генеративные) мутации, развиваются в половых клетках, следовательно 
наследуются и обнаруживаются во всех клетках организма. 
3.
 
По биологическому значению различают следующие мутации: 

Нейтральные, не действуют на жизнеспособность организма. 

Благопрятные, дают организму определенные преимущества, повышают его приспособляемость, 
являются важными движущими силами эволюции. 

Патогенные: некоторые из этих мутаций могут оставлять тяжелые последствия, такие как смерть 
уже в период развития зародыша (летальные мутации) или до полового созревания (сублетальные 
мутации). Значительная часть патогенных мутаций лежит в основе генетических заболеваний. 
4.
 
По уровню поражения генетического материала различают: 

Генные, когда изменения ДНК происходят в пределах гена. К генным мутациям относятся 
миссенс-мутации, нонсенс-мутации и молчащие мутации гена. При миссенс-мутациях изменение 
одного нуклеотида приводит к замене соответствующей аминокислоты (например, при 
серповидно-клеточной анемии в результате миссенс-мутации в β-цепи глобина глутаминовая 
кислота заменяется валином). При нонсенс-мутациях в результате изменения нуклеотида 
образуется стоп-кодон, и трансляция белка преждевременно прекращается (например при 
1
HPV(Human Papillomavirus) – папиломавирус человека. Канцерогенное действие этого вируса и вируса Эпштейн-
Барр будет рассмотрена в главе «Патофизиология опухолевого роста». 
2
Наследуются при вегетативном размножении и клонировании. 

---

Кафедра патофизиологии , стоматологический факультет, 2020г. 
2 
таласемии прекращение трансляции одного из цепей глобина может быть связано с нонсенс-
мутацией). Молчащая мутация не отражается на аминокислотном составе белка. 

Хромосомные мутации обусловлены изменением структуры хромосом. 

Геномные мутации характеризуются изменением количества хромосом. 
5.
 
По изменениям функции белка различают: 

Мутации, приводящие к снижению (leaky loss of function) или к потере (null loss of function) 
функции белка. Наследуются рецессивно, если этот белок-фермент, или доминантно, в случае 
структурных и регуляторных белков. 

Мутации, которые приводят к накоплению функции (gain-of-function mutation), встречаются 
гораздо реже. Характеризуются усилением функции белка (например, если белок является 
ферментом) или приобретением белком новых функций (например, при болезни Гантингтона 
образуется аномальный белок гантингтин, который обладает имеет нейротоксическим действием).

Доминантно-негативные мутации, при которых синтезируемый аномальный белок нарушает 
функцию нормального белка, например, образуя полимеры с нормальным белком, как происходит 
при наследственных формах прионных болезней или при некоторых миссенс- мутациях гена-
супрессора p53 в опухолевых клетках. 
Классификация генетических нарушений 
Генетические нарушения в широком плане классифицируются на: 
1. Моногенные заболевания, наследуемые по законам Менделя. Они вызваны мутацией в одном гене, 
и которые в основном проявляются метаболическими и структурными дефектами. 
2. Моногенные заболевания, наследуемые не по классическим законам Менделя.
3. Хромосомные болезни. Развиваются вследтсвие нарушения количества или структуры хромосом. 
4. 
Полигенные 
или 
многофакторные 
заболевания 
или 
болезни 
с 
наследственной 
предрасположенностью. Они возникают в результате совместного «вклада» множества генов и факторов 
окружающей среды. Эти заболевания являются самыми распространенными. 
Моногенные болезни с Менделевским типом наследования 
Классифицируются по следующим критериям: 
1. По типу наследования различают: 
а) Аутосомно-доминантные наследственные заболевания проявляются и в гетерозиготном состоянии, 
поэтому обычно болеет один из родителей больного. Если один из родителей болен (гетерозиготен), а дру-
гой здоров, вероятность рождения больного ребенка составляет 50%. В некоторых случаях родители па-
циента не больны. Это возможно, если мутация возникла в яйцеклетке или сперме. Естественно, что в этом 
случае братья и сестры пациента здоровы. Обычно доминантно наследуются доминантно-негативные му-
тации и gain-of-function мутации. Наследственные заболевания с
аутосомно-доминантным типом насле-
дования характеризуются неполной пенетрантностью
3
и вариабельной экспрессивностью
4
. В некоторых 
случаях болезни проявляются в зрелом возрасте, например, симптомы болезни Гентингтона проявляются 
после 30 лет. Аутосомно-доминантно наследуются полидактилия, синдромы Элерса-Данлоса, Марфана, 
3
Процент проявления болезни у носителей мутантного гена. Например, если из 100 носителей мутантного гена 
заболевание фенотипически проявляется у 70, то пенетрантнпсть -70%. 
4
Степень проявления болезни.
 

---

Кафедра патофизиологии , стоматологический факультет, 2020г. 
3 
несовершенный 
остеогенез 
(подтипы 
I-IV), 
болезнь 
Виллебранда 
(в 
основном), 
семейная 
гиперхолестеринемия и т. д. 
б) Аутосомно- рецессивные заболевания. 
Эти заболевания составляют наибольшую группу менделевских заболеваний. Аутосомно-рецессивные 
заболевания проявляются тогда, когда оба аллеля определенного гена мутантные. Особенностями этих 
заболеваний являются: 

Родители пациента обычно не больные, а гетерозиготные носители; 

Вероятность развития заболевания в этом случае у братьев и сестер 25%. 

Вероятность развития болезней резко возрастает при близкородственных браках. 

Экспрессивность гораздо более однородна, чем при аутосомно-доминантных заболеваниях, а 
пенетрантность стремится к 100% (полная пенетрантность). 

Заболевание в основном проявляется с момента рождения или раннего детского возраста. 

К этой группе заболеваний относятся большинство ферментопатии.
Аутосомно-рецессивно наследуются фенилкетонурия, альбинизм, серповидно-клеточная анемия, 
синдром Папийона-Лефевра, семейная средиземноморская лихорадка и др. 
в) Рецессивное наследование, сцепленные с X-хромосомой 
Чтобы понять группу этих заболеваний нужно помнить, что X и Y хромосомы не гомологичные и 
X-сцепленные рецессивные мутации проявляются у мужского пола. Больной мужчина не передает 
заболевание сыновьям, а его все дочери являются носителями мутантного гена. Они в свою очередь могут 
передать патологическую хромосому своим детям с вероятностью 50%. Этот тип наследования характерен 
для гемофилий A и B, дальтонизму, миодистрофии Дюшенна, агаммаглобулинемии Брутона. 
г) Доминантное наследование сцепленное с X-хромосомой встречается редко. Этот тип 
наследования характерен для витамин -D резистентного рахита, фронтоназальной дисплазии. 
д) Голандрическое наследование (сцепленные с Y-хромосомой), так наследуются гипертрихиоз, 
азоспермия. 
2. В зависимости от функции продукта мутантного гена, различают следующие типы аномальных 
белков: 

структурный белок 

транспортный белок 

ферментный белок 

сигнальный белок 
Синтезом аномального структурного белка характеризуется Синдром 
Элерса-Данлоса. В основе последнего лежит дефект структуры 
коллагена. Синдром характеризуется нарушениями упругости кожи 
(рис. 1), легкостью повреждений, гипермобильностью суставов (в том 
числе, височно-нижнечелюстного сустава), структурными нарушениями 
сердечных клапанов и сухожилий. Выраженные изменения развиваются 
в челюстно-лицевой области: поражения периодонта, дефекты 
временных и постоянных зубов, аномалии их корней, увеличение 
размеров 
полости 
зуба, 
патологическая 
раздвижность 
зубов, 
кровотечение десен и др. 
В некоторых случаях, когда пораженный ген кодирует мультифункциональный белок, то трудно 
Рис. 1 Нарушение упругости кожи при
синдроме Элерса-Данлоса

---

Кафедра патофизиологии , стоматологический факультет, 2020г. 
4 
прогнозировать проявления болезни. Так при болезни Рендю-Ослера-Вебера, которое наследуется по 
аутосомно-доминантному типу, могут проявляться разные отклонения, из них значительными являются
множественные телеангиэктазии (патологическое расширение 
сосудов), особенно в полости рта (рис. 2). Это заболевание 
является первой описанной болезнью связанной с дефектом 
рецептора трансформирующего фактора роста -β -TGF-β (как 
было отмечено выше, генетические дефекты рецепторов 
наследуются по доминантному типу). При этом нарушенный 
ангиогенез, помимо телеангиэктазий, также приводит к 
развитию мальформаций различных сосудов, аневризм.
Большую группу 
моногенных 
заболеваний составляют ферментопатии. К ним относятся болезни накопления. В результате 
генетического дефекта соответствующего фермента накопливаются липиды, углеводы, гликопротеиды. В 
результате первичной ферментопатии наблюдается нарушение обмена аминокислот, углеводов, пуринов, 
пиримидинов, а в результате нарушения синтеза гормонов развиваются эндокринопатии. Примером 
ферментопатии является синдром Папийона-Лефевера. В основе этого заболевания лежит дефект 
лизосомального фермента-катепсина C. Проявлениями заболевания являются тяжелые поражения 
периодонта, которые приводят к потере зубов, так же гиперкератоз ладоней и стопы. 
В челюстно-лицевой области патофизиологический и клинический интерес представляют 
генетические заболевания, которые проявляются развитием аномалий зубов. Генетические дефекты 
относятся к изменениям размеров, формы, количества зубов, цвета эмали, прочности твердых тканей зуба. 
Отмечаются генетические нарушения энамелогенеза и дентиногенеза, которые связаны с мутациями 
генов, участвующих в синтезе коллагена и коллаген- ассоцированных белков. 
В основе
несовершенного амелогенеза 
лежат дефекты тех генов, которые кодируют белки зубной 
эмали, вследствие чего нарушается амелогенез. Например, дефект белка энамелина (наследуется 
аутосомно-доминантно) является результатом мутации гена ENAM, расположенного в IV хромосоме. К 
подобному эффекту могут приводить мутации гена, кодирующего фермент, который разрушает 
внеклеточный матрикс эмали (например, энамелизин или матриксная металопротеиназа 20), поражение 
гена, который обеспечивает транспорт кальция в эмаль. Различают различные формы болезни 
несовершенного амелогенеза: гипопластическую, гипокальцемическую, с нарушением образования зрелой 
эмали и смешанные типы. Очень характерный тауродонтизм (вытянутая пульпарная камера), а также 
изменение цвета и внешнего вида зубов. 
Рзличают несколько типов 
несовершенного дентиногенеза
. I тип – комбинирован с несовершенным 
остеогенезом с одной и той же генетической основой. II и III типы характеризуются генетическим 
дефектом дентинного сиалофосфопротеина 
(генетический дефект гена DSPP6
в 4q хромосоме), 
наследуются аутосомно-доминантно. Заболевание характеризуется ослаблением соединения дентина и 
эмали, снижением массы эмали, снижением минерализации, голубоватым оттенком резцов. Иногда 
развивается глухота. 
Несовершенный остеогенез 
является гетерогенной группой генокопий I-IV подвидов,
характеризуются дефектом коллагена I типа. Наследуется в основном аутосомно-доминантным путем. 
Несовершенный остеогенез характеризуется клиническим полиморфизмом, который проявляется в разных 
периодах болезни с разной степенью, в различных сочетаниях. Характеризуется патологической 
хрупкостью костей, потерей слуха, значительной деминерализацией зубов, опалесцирующим дентином 
Рис. 2 Телеангиэктазии губ.

---

Кафедра патофизиологии , стоматологический факультет, 2020г. 
5 
(янтарные зубы). Однако все перечисленные симптомы проявляются 
только у 44% больних, ломкость костей у 63%, глухота 60%.
Одной из наследственных (генетических) аномалий челюстно-
лицевой области является синдром Крузона (краниофациальный 
дизостоз). Он характеризуется краниосиностозом, преждевременным 
сращиванием костей черепа, в результате чего развиваются различные 
дефекты черепа: асимметричный гипогнатизм или микрогнатия 
(гипоплазия верхней челюсти), асимметрия лица и деформации зубов 
(рис.3). В основе лежит дефект рецептора фактора роста фибробластов, 
наследование аутосомно-доминантное.
Моногенные заболевания, не наследуемые по законам Менделя (не классическое наследование) 
При этих заболеваниях закономерность наследования не подчиняется законам Менделя. Ярким 
примером являются заболевания, обусловленные мутациями митохондриальных генов. 
Гены митохондриальной ДНК кодируют ферменты дыхательной цепи, поэтому мутации в этих генах 
особенно «тяжело переносятся» органами, с высокой активностью окислительного фосфорилирования 
например, головным мозгом, мышцами, сердцем и почками. Поскольку зигота получает митохондрии 
только с яйцеклеткой, мутации митохондриальных генов наследуются от матери всем детям, но только 
девочки будут передавать следующему поколению эти гены. Мутациями митохондриальных генов 
обусловлены оптическая нейропатия Лебера, энцефалопатия Лея, чьи родословные представлены ниже: 
Рис.4 Генеалогическое древо при оптической нейропатии Лебера. Все дети больного мужчины (закрашенная квадратная рамка)
здоровы, а у больной женщины (закрашенный круг) больны все девочки и мальчики. 
Хромосомные заболевания 
Развитие хромосомных заболеваний связано с качественными или количественными изменениями 
хромосом. То есть пусковыми (инициальными) патогенетическими факторами являются хромосомные и 
геномные мутации. Если мутация возникла в гаметах вследствие нарушения мейоза, то все клетки 
будущего организма будут содержать этот генетический дефект, и в результате разовьется полная картина 
заболеваниия. Однако, если мутация развивается в соматических клетках на ранней стадии эмбриогенеза 
(но после первого деления зиготы), то развивается мозаичность (мозаичные типы заболевания). В этом 
случае часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть аномальный кариотип. При 
этом, если мутация развивается в ранних сроках эмбриогенеза, то количество мутантных клеток большое, 
Рис. 3 Синдром Крузона 

---

Кафедра патофизиологии , стоматологический факультет, 2020г. 
6 
если мутация развивается сразу после первого деления зиготы, то в организме количество клеток с 
аномальным кариотипом составляют 50% и чем больше количество мутантных клеток, тем больше 
выражены фенотипические отклонения, проявления болезни. 
У человека описано 750 хромосомных заболеваний гаметического происхождения, 50 из них 
обусловлены количественными изменениями хромосом, а 700 - структурными. 90% хромосомных 
количественных аномалий составляют анэуплодии - количественное уменьшение хромосом- моносомии 
(2n-1), или увеличение- трисомия (2n+1), а 10% - это полиплодии. У человека большая часть полиплоидий 
и анэуплоидий (моносомии всех аутосом) являются летальными . 
Кариотип представляют следующим образом: сначала отмечают общее число хромосомов, потом 
набор половых хромосом и после этого нарушения в порядке роста. Например, у ребенка мужского пола 
трисомия 21 хромосомы отмечается так: 47,XY,+21: 
Хромосомные заболевания характеризуются значительными структурными и функциональными 
нарушениями, в том числе и в челюстно- лицевой области. К хромосомным заболеваниям/синдромам 
относятся: 
1.
Синдром Тернера (Шерешевского-Тернера) (моносомия X, 45, X0). 
Фенотип- низкорослые 
женщины
, 
в области шеи кожные складки, врожденные пороки сердца, аменорея, бесплодие. В 
челюстно-лицевой области отмечаются уменьшение размеров зубов (микродентия), у 82% больных 
кариес, у 62% - периодонтит. 
2.
Синдром Эдвардса (трисомия18)
, (47, XX +18 или 47, XY, +18) – деформация ушей, микроцефалия, 
пороки развития сердца, пищеварительных органов. В челюстно-лицевой области наблюдаются 
гипоплазия челюсти, расщелины твердого нёба. 
3.
Болезнь Дауна (трисомия 21)
, (47, XX +21 или 47, XY +21) – характерны округлая форма головы, 
плоское лицо, эпикантус (кожная складка верхнего века, закрывающая внутренний угол глаза), 
большой язык, дефекты суставов, пороки развития сердечно-сосудистой системы, мышечная 
гипотония, понижение интеллекта, слабоумие. В челюстно-лицевой области у больных 
наблюдается позднее прорезывание, как временных (95%) так и постоянных (64%) зубов, часто 
наблюдается гипоплазия моляров, тяжелый периодонтит.
4.
Синдром Патау (трисомия 13),
(47, XX, +13 или 47, XY, +13) - микроцефалия, деформация ушей, 
полидактилия. В челюстно-лицевой области наблюдаются расщелины в области губ и нёба, 
гипоплазия челюстей. 
5.
Синдром Клайнфельтера или тестикуларная дисгенезия 
(47, XXY) -фенотип-мужчины, характерны 
высокий рост, евнухоидное телoсложения, нарушения сперматогенеза, гинекомастия, психические 
расстройства. В челюстно- лицевой области часто отмечаются аномалии форм и размеров зубов, 
микродентия. 
Все хромосомные заболевания харктеризуются нарушением функций половых органов, как правило 
развивается бесплодие, по этой причине хромосомные заболевания, в отличие от генных заболеваний, как 
правило, не наследуются. 
Мультифакторные (полигенные) заболевания 
Эти заболевания встречаются чаще, чем моногенные и хромосомные болезни. Полигенные заболевания 
развиваются в результате взаимодействия многочисленных вариантов генов (полиморфизмов) и факторов 
окружающей среды (поэтому их называют полигенными или многофакторными). Каждый из этих генов 
может несколько увеличить вероятность развития болезни и нет конкретного гена, ответственного за 
развитие болезни. С целью подчеркивания роли генетического фактора в развитии этой группы забо-

---

Кафедра патофизиологии , стоматологический факультет, 2020г. 
7 
леваний 
их 
называют 
болезнями 
наследственной 
предрасположенности. 
Многофакторными 
заболеваниями являются ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, большинство типов диабета, 
эссенциальная гипертензия, аутоиммунные, аллергические заболевания, большинство видов рака и др.
Эпигенетическая регуляция в норме и в патологии 
Эпигенетика изучает молекулы, которые влияют на поток информации от стабильных безвредных 
последовательностей ДНК к разным уровням экспрессии генов, а также обусловленные ими процессы. 
Только 1,5% генома человека кодирует белок, а остальные 98,5% эпигенетически регулируют 
транскрипцию и трансляцию генов, кодирующих другие белки. Некоторые из этих генов кодируют 
микроРНК (microРНК- miRNA). Формирование пары
5
миРНК + мРНК
6
-мишень разрушает мРНК или 
подавляет ее трансляцию. Роль миРНК в механизмах развития различных заболеваний велика. Например, 
при нормальной ДНК уменьшается (если количество соответствующей миРНК увеличено) или 
увеличивается (если содержание соответствующей миРНК снижено) синтез белка-продукта этого гена, что 
в свою очередь обуславливает развитию патологии, например опухоли. 
Это открытие дает возможность применить функции миРНК в практической медицине. например, 
для разработки эффективных противоопухолевых препаратов, осуществляющих замалчивание экспрессии 
определенных онкобелков. 
миРНК как биомаркеры болезни. При многих заболеваниях выявляется дисрегуляция миРНК. 
Определение миРНК в образце ткани помогает при диагностике заболевания. Было выяснено, что миРНК 
циркулируют в жидкостях организма, в том числе в крови, лимфе и спинномозговой жидкости. Эти 
внеклеточные миРНК могут участвовать в процессах межклеточной коммуникации, поскольку клетки 
способны подвергать экзоцитозу микровезикулы, содержащие миРНК. Поскольку профиль миРНК у 
здоровых и больных лиц различен, то определение миРНК имеет диагностическое значение, в том числе 
и стоматологических болезней, например периодонтита. В отличие от методов определения белков, 
миРНК определяются более чувствительными методами, например таким, как полимеразная цепная 
реакция (ПЦР). Благодаря амплификации, ПЦР может определять с высокой чувствительностью и 
специфичностью нуклеиновые кислоты. 
5
Все мРНК имеют участок, предназначенный для связывания миРНК.
6
Матричная РНК (мРНК) или информационная (иРНК):