|
ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ
2,6-ДИЭТИЛ-4,8-ДИМЕТИЛТЕТРААЗАБИЦИКЛО[3.3.0]
ОКТАНДИОНА-3,7 (АЛЬБИКАРА)
Л.В. Аникина, Ю.Б. Вихарев, А.Н. Кравченко, Н.Н. Махова
Институт технической химии Уральского отделения РАН,
farm.inv@mail.ru
Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук,
kani@ioc.ac.ru
Влияние альбикара на эффекты иохимбина (антагониста α
2
-адренорецепторов) изучали
на беспородных белых мышах-самцах массой 18-20 г в тесте «открытое поле» [1] по измене-
нию их двигательной и исследовательской активности. В «открытом поле» мыши находи-
лись 3 минуты. Двигательную активность оценивали по количеству пересеченных квадра-
тов, исследовательскую активность – по количеству обследованных отверстий. Эксперимент
был «разбит» на две части: в первой части препараты вводили за 30 минут до теста, во вто-
рой за 60 минут. Препараты вводили внутрибрюшинно, альбикар-рацемат в дозе 150 мг/кг,
энантиомеры альбикара в дозах 75 мг/кг, растворенными в физ.растворе. Иохимбин в обеих
частях эксперимента вводили per os в дозе 0,5 мг/кг за 30 минут до теста. В каждой части
эксперимента была своя контрольная группа, которой внутрибрюшинно вводили физиоло-
гический раствор за 30 и 60 минут до теста соответственно. Во всех группах было по 6 мы-
шей. Эксперименты с соответствующими опытными и контрольными группами проводились
в один день с 10 до 12 часов.
В первой части эксперимента, через 30 минут после введения антагонист
α
2
-адренорецепторов иохимбин вызвал снижение двигательной активности животных. Такой
же эффект оказывает рацемическая форма альбикара. При этом их совместная постановка
приводит к аналогичному результату, т.е. снижение двигательной активности до уровня вы-
зываемого иохимбином и рацемическим альбикаром по отдельности.
1-й изомер альбикара через 30 минут после введения не изменяет двигательную актив-
ность и увеличивает исследовательскую активность. При совместной постановке иохимбина
и 1-го изомера исчезают эффекты снижения двигательной активности, характерные для ио-
химбина, и увеличения исследовательской активности, характерные для 1-го изомера. 2-й
изомер через 30 минут после введения вызывает снижение двигательной активности и его
совместное применение с иохимбином значительно изменяет этот эффект, доводя до уровня
иохимбина.
Во второй части эксперимента альбикар вводился за шестьдесят минут до оценки пове-
денческой активности, а не за тридцать как в предыдущей. В этой части эксперимента ио-
химбин снижал не только двигательную, но и исследовательскую активность. Эффекты ра-
цемического альбикара в этом случае претерпевали такие же изменения, как и эффекты ио-
химбина – вызываемое им снижение двигательной активности дополнилось снижением ис-
следовательской активности. При введении альбикара за 60 минут до иохимбина сохраня-
лось снижение как двигательной, так и исследовательской активности характерное для эф-
фекта одного альбикара, однако из-за полярного распределения значений на две крайние
подгруппы, данные являются недостоверными. 1-й изомер через 60 минут после введения
вызывал снижение двигательной активности и не изменял исследовательскую. При поста-
новке на его фоне иохимбина двигательная активность оставалась достоверно неотличимой
от контроля, а исследовательская значительно снижалась. Эффекты 2-го изомера в отличие
от 1-го проявлялись не только снижением двигательной, но и исследовательской активности.
Введение на его фоне иохимбина приводило к очень значительному снижению двигательной
и исследовательской активности.
105
Судя по тому, как меняются эффекты изомеров при их сочетании в рацемате в первой и
во второй части эксперимента можно предположить, что в первой части эксперимента идет
конкуренция самих изомеров за рецепторы, а во второй взаимодействие происходит на
уровне запущенных ими каскадов. Косвенным подтверждением этого служит результат со-
вместного применения изомеров альбикара и иохимбина. Эффект совместного применения
второго изомера и иохимбина в первой части эксперимента равен эффекту иохимбина, что
указывает на сходный механизм его реализации. Действия же первого изомера и иохимбина
в первой части эксперимента нивелируют друг друга. Отличие механизмов, лежащих в осно-
ве эффектов реализуемых изомерами альбикара через 30 и 60 минут после их введения, про-
являются также при их совместном применении с иохимбином. Таким образом, эффекты
первого изомера и иохимбина в первой части эксперимента взаимно противоположны, во
второй части эксперимента они синергичны, однако в обоих случаях совместное применение
первого изомера и иохимбина приводит к исчезновению эффекта. Снижение двигательной
активности, вызываемое вторым изомером и иохимбином, во второй части эксперимента на-
против синергично и достигает максимума при их совместном применении.
В заключение стоит отметить, что изомеры альбикара воздействуют на сходные мише-
ни, но реализуемые через них механизмы различны. В мишени альбикара входят компонен-
ты адренэргической системы. В связи с тесным "переплетением" (чередованием) адренэрги-
ческих и серотонинэргических синапсов в афферентных путях и колотералях, регулирую-
щих передачу сигнала в эфферентных путях, различие, проявляющиеся в поздних эффектах
изомеров альбикара, вполне согласуются с выявленным нами потенцирующим влиянием
1-го энантиомера на эффекты предшественника серотонина и отсутствия такого влияния у
2-го энантиомера
В заключение стоит отметить, что изомеры альбикара воздействуют на сходные мише-
ни, но реализуемые через них механизмы различны. В мишени альбикара входят компонен-
ты адренэргической системы.
Работа выполнена при финансовой поддержке
Фонда фундаментальных исследований РАН (грант 08-03-01070).
1. Bossier I.R., Simon P., Zwolf I.M. Therapie, 1964, 19(3), 571.
2. Лапин И.П. Экспериментальная и клиническая фармакология, 2000, 3, 58.
3. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е
изд. – Л.: Медицинская литература, 1963.
4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармаколо-
гических веществ, Фармакологический комитет МЗ РФ, Москва, 2000.
106
Do'stlaringiz bilan baham: |
