К 70-летию академика юнусова марата сабировича

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И КОМПЬЮТЕРНЫЙ
ПРОГНОЗ ГИДРАЗИДОВ ФОСФОРИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ 
 
Ш.А. Фаттахов, О.В. Воскресенская, Р.И. Тарасова, И.И. Семина, М.Б. Газизов 
Казанский государственный технологический университет, ул. К.Маркса,68, Казань, 
420015, Россия. E-mail: [e-mail] 
Казанский государственный медицинский университет, ул. Бутлерова, 49, Казань, 420012, 
Россия. E-mail: [e-mail] 
Cистематические исследования в ряду фосфорилированных карбоновых кислот, прово-
димые совместно в КГТУ и КГМУ, привели к разработке методов синтеза биологически ак-
тивных гидразидов фосфорилуксусных кислот с вариацией заместителей в фосфорильном 
фрагменте. 
Незамещенные гидразиды A,BP(O)CH
2
C(O)NHNH
2 
(I-XI) получены по описанному ра-
нее методу при действии на соответствующие эфиры избытком гидразин-гидрата [1,2]. 
I II III 
IV 
V 
VI VII 
VIII 
IX X XI 
A 
Ph 4-ClPh 4-FPh Et Pr i-Bu ClEtO ClEtO ClEtO ClEtO ClEtO 
B 
Ph 4-ClPh 4-FPh Et Pr i-Bu ClEtO Ph MePh ClPh Me
2
NPh 
По результатам испытаний на нейрофармакологическую активность в ряду гидразидов 
(I-XI) выявлены перспективные препараты – фосеназид (I) и КАПАХ (XI), обладающие ком-
плексом эффектов на ЦНС. Так, фосеназид рекомендован для широкого клинического при-
менения в качестве транквилизатора и антиалкогольного средства, а КАПАХ на стадии экс-
периментального изучения проявил свойства нейропротектора, антидепрессанта и способ-
ность улучшать память, что свидетельствуют о перспективности его использования в каче-
стве ноотропа с антидепрессивным компонентом [2-4]. 
Полученные экспериментальные данные и компьютерный прогноз по программе PASS 
[5] позволяют провести анализ зависимости нейрофармакологических эффектов от природы 
заместителей в фосфорильном фрагменте. 
Острая токсичность гидразидов (I-VI) - производных окисей фосфинов, при переходе от 
алкильных к арильным заместителям при атоме фосфора увеличивалась в ряду 
(ClCH
2
CH
2
O)
2
P(O) 
< Et
2
P(O) 
< i-Bu
2
P(O) 
< Pr
2
P(O) 
< Ph(ClCH
2
CH
2
O)P(O) 
<4-
Me
2
NPh(ClCH
2
CH
2
O)P(O) 
< 4-FPh
2
P(O) 
< Ph
2
P(O) 
≅ 4-ClPh
2
P(O). Наименее токсичным в ука-
занном ряду был гидразид (VII) c двумя хлорэтоксильными заместителями у атома фосфора. 
Замена одного арильного радикала в фосфорильном фрагменте на хлорэтоксильный приво-
дит к снижению токсичности гидразидов (VIII-XI) в сравнении с гидразидами (I-III).
Угнетающее действие гидразидов (тест – «угнетение ориентировочной реакции мы-
шей») усиливалось в ряду заместителей Et
2
P(O) 
< (ClCH
2
CH
2
O)
2
P(O) 
< 4-FPh
2
P(O) 
< Ph
2
P(O) 
< 4-ClPh
2
P(O) 
< Ph(ClCH
2
CH
2
O)P(O) 
< 4-Me
2
NPh(ClCH
2
CH
2
O)P(O). В сравнении с диариль-
ными производными наличие двух алкоксильных заместителей у атома фосфора (VII) 
уменьшает угнетающее действие, а замена одного арильного заместителя на алкоксильный в 
соединениях (X,XI) приводит к усилению этого эффекта. Сравнимый ряд зависимости на-
блюдался также и для экспериментальных данных по антидепрессивной активности (тест – 
«поведенческое отчаяние») соединений (I,IV,IX-XI): Et
2
P(O) 
< Ph
2
P(O) 
< 4-
MePh(ClCH
2
CH
2
O)P(O) 
< 4-Me
2
NPh(ClCH
2
CH
2
O)P(O) 
< 4-ClPh(ClCH
2
CH
2
O)P(O). 
Анализ результатов изучения нейропротекторного действия и способности улучшать 
память и обучение (тест – «условная реакция пассивного избегания») показал изменение на-
правленности влияния заместителей при атоме фосфора. 

---

77
В ряду 4-ClPh(ClCH
2
CH
2
O)P(O) 
< 4-MePh(ClCH
2
CH
2
O)P(O) 
< Ph
2
P(O) 
≅ 4-Me
2
NPh 
(ClCH
2
CH
2
O)P(O) наибольший эффект отмечен для соединения (XI) и близкий к нему эф-
фект соединения (I), а для соединений (IX, X) наблюдалось уменьшение активности при пе-
реходе от электронодонорных к электроноакцепторным заместителям в арильном радикале 
при фосфоре. 
Прогнозируемая нейропротекторная активность гидразидов (I-XI), рассчитанная с по-
мощью программы PASS [5], увеличивается в зависимости от окружения фосфорильного 
фрагмента: Et
2
P(О) ≈ Pr
2
P(О) < i-Bu
2
P(О) 
< (4-FPh)
2
P(О) ≈ (4-ClPh)
2
P(О) < Ph
2
P(О) < 
(ClC
2
H
4
O)
2
P(О) 
< 4-ClPh(ClC
2
H
4
O)P(О) ≈ Ph(ClC
2
H
4
O)P(О) ≈ 4-MePh(ClC
2
H
4
O)P(О) < 4-
Me
2
NPh(ClC
2
H
4
O)P(О). В приведенном ряду наименьшей нейропротекторной активностью 
обладают гидразиды, содержащие диалкилфосфорильную группу. Замена алкильных замес-
тителей на арильные повышает активность. Наибольший эффект в изученном ряду проявля-
ют соединения содержащие фрагмент 4-XPh(ClC
2
H
4
O)P(О) c наиболее электронодонорными 
заместителями Х. 
Полученные результаты по оценке экспериментальной и прогнозируемой нейрофарма-
кологической активности в целом совпадают и свидетельствуют о сложной зависимости 
влияния природы заместителей у атома фосфора на нейротропное действие. Характер этой 
зависимости определяется не только электронным влиянием заместителей у атома фосфора, 
но также наличием пространственных факторов и способности соединений к метаболиче-
ским превращениям, сопровождающихся гидролитическим расщеплением связи AР(O)–OR 
(когда В = OR) и образованием метаболитов с высокой активностью.
1. Разумов А.И., Тарасова Р.И., Михеева А.С., Николаева В.Г., Яфарова Р.Л., Журн. 
прикл. химии, 1983, 54, 2, 342.
2. Тарасова Р.И., Семина И.И., Павлов В.А., Москва В.В, Патент РФ № 2141961 (1999). 
3. Семина И.И., Тихонова Н.А., Байчурина А.З., Шиловская Е.В., Тарасова Р.И., Гараев 
Р.С., Хим. фарм. журнал, 2002, 36, 4, 3.
4. Semina I., Schilovskaya E., Tarasova R., Baychourina A. et. Al, Phosphorus, Sulfur and Sil-
icon, 1999, 144-146, 753. 
5. Филимонов Д.А., Поройков В.В., Рос. хим. ж., 2006, 1, 2, 66. 

---

78