Inson genomi

Regulyatsiya qiluvchi DNK ketma-ketligi 
Inson genomida gen ekspressiyasini nazorat qilish uchun juda muhim bo'lgan juda ko'p turli xil tartibga soluvchi ketma-ketliklar mavjud . Konservativ hisob-kitoblar shuni ko'rsatadiki, bu ketma-ketliklar genomning 8% ni tashkil qiladi, ^[67] , ammo ENCODE loyihasidan olingan ekstrapolyatsiya genomning 20 ^[68] -40% ^[69] genomning tartibga soluvchi ketma-ketligini ko'rsatadi. Kodlanmagan DNKning ba'zi turlari genetik "kalitlar" bo'lib, ular oqsillarni kodlamaydi, lekin genlar qachon va qayerda ifodalanishini tartibga soladi ( enhanserlar deb ataladi ).
Normativ ketma-ketliklar 1960-yillarning oxiridan beri ma'lum. Inson genomidagi tartibga soluvchi ketma-ketliklarning birinchi identifikatsiyasi rekombinant DNK texnologiyasiga tayangan. ^[72] Keyinchalik genomik sekvensiya paydo bo'lishi bilan bu ketma-ketliklarni identifikatsiya qilish evolyutsion saqlanish orqali aniqlanishi mumkin edi. Masalan, primatlar va sichqonlar o'rtasidagi evolyutsiya novdasi 70-90 million yil oldin sodir bo'lgan. ^[73] Shunday qilib, saqlangan kodlanmagan ketma-ketliklarni aniqlaydigan gen ketma-ketligini kompyuterda taqqoslash ularning genlarni tartibga solish kabi vazifalardagi ahamiyatini ko'rsatadi.
Boshqa genomlar ham xuddi shu maqsadda qo'riqlash bo'yicha boshqariladigan usullarga yordam berish maqsadida tartiblangan, masalan, pufferfish genomi. ^[75] Biroq, tartibga soluvchi ketma-ketliklar evolyutsiya jarayonida yuqori tezlikda yo'qoladi va qayta rivojlanadi. ^{[76] [77] [78]}
2012 yildan boshlab, harakatlar DNK va tartibga soluvchi oqsillar o'rtasidagi o'zaro ta'sirni ChIP-Seq texnikasi yoki DNK gistonlar ( DNase o'ta sezgir joylari ) bilan o'ralmagan bo'shliqlarni topishga o'tdi, bu ikkalasi ham faol tartibga soluvchi ketma-ketliklar qaerda ekanligini ko'rsatadi. tekshirilayotgan hujayra turi.
Takroriy DNK ketma-ketligi inson genomining taxminan 50% ni tashkil qiladi.
Inson genomining taxminan 8% tandem DNK massivlaridan yoki tandem takrorlaridan, bir nechta qo'shni nusxalarga ega bo'lgan past murakkablikdagi takroriy ketma-ketliklardan iborat (masalan, "CAGCAGCAG..."). ^[80] Tandem ketma-ketliklari ikki nukleotiddan oʻnlab nukleotidlargacha boʻlgan oʻzgaruvchan uzunlikda boʻlishi mumkin. Ushbu ketma-ketliklar, hatto yaqin qarindoshlar orasida ham juda o'zgaruvchan va shuning uchun genealogik DNK testi va sud DNK tahlili uchun ishlatiladi . ^[81]
O'ndan kam nukleotidlarning takrorlanuvchi ketma-ketliklari (masalan, dinukleotidlarning takrorlanishi (AC) _n ) mikrosatellit ketma-ketliklari deb ataladi. Mikrosatellit ketma-ketliklari orasida trinukleotidlarning takrorlanishi alohida ahamiyatga ega, chunki ba'zida oqsillar uchun genlarning kodlash hududlarida sodir bo'ladi va genetik kasalliklarga olib kelishi mumkin. Misol uchun, Huntington kasalligi inson xromosomasida Huntingtin geni ichida trinukleotid takrorining (CAG) _{n kengayishi natijasida yuzaga keladi.} Telomerlar (chiziqli xromosomalarning uchlari) ketma-ketlikning mikrosatellit geksanukleotid takrori (TTAGGG) bilan _tugaydi .
Uzunroq ketma-ketliklarning tandem takrorlanishi (10-60 nukleotid uzunlikdagi takroriy ketma-ketliklar massivlari) minisatellitlar deb ataladi .
Mobil genetik elementlar (transpozonlar) va ularning qoldiqlari [ tahrir ]
Ko'chiriladigan genetik elementlar , DNK ketma-ketliklari, ularning nusxalarini xost genomining boshqa joylariga ko'paytirishi va qo'shishi mumkin bo'lgan DNK ketma-ketliklari inson genomida juda ko'p komponent hisoblanadi. Eng keng tarqalgan transpozon nasl-nasabi Alu , taxminan 50 000 faol nusxaga ega ^[82] va intragenik va intergenik hududlarga kiritilishi mumkin. ^[83] Boshqa nasl-nasab, LINE-1, har bir genomda 100 ga yaqin faol nusxaga ega (bu raqam odamlar orasida farq qiladi). ^[84] Qadimgi transpozonlarning funktsional bo'lmagan qoldiqlari bilan birgalikda ular umumiy inson DNKsining yarmidan ko'prog'ini tashkil qiladi. ^[85] Ba'zan "sakrash genlari" deb ataladigan transpozonlar inson genomini yaratishda katta rol o'ynagan. Ushbu ketma-ketliklarning ba'zilari ifodalanadiendogen retroviruslar , genomga doimiy ravishda integratsiyalashgan va keyingi avlodlarga o'tadigan virusli ketma-ketliklarning DNK nusxalari.
Inson genomidagi mobil elementlarni LTR retrotranspozonlariga (jami genomning 8,3%), SINElarga (jami genomning 13,1%), shu jumladan Alu elementlari , LINElar (umumiy genomning 20,4%), SVA (SINE-VNTR- Alu ) va tasniflanishi mumkin. II sinf DNK transpozonlari (umumiy genomning 2,9%).
Odamlardagi genomik o'zgaruvchanlik [ tahrirlash ]
Asosiy maqola: Inson genetik o'zgaruvchanligi
Inson mos yozuvlar genomi [ tahrirlash ]
Bir xil egizaklar bundan mustasno, barcha odamlar genomik DNK ketma-ketligida sezilarli o'zgarishlarni ko'rsatadi. Inson mos yozuvlar genomi (HRG) standart ketma-ketlik ma'lumotnomasi sifatida ishlatiladi.
Inson genomiga oid bir nechta muhim fikrlar mavjud:

• 
  HRG haploid ketma-ketlikdir. Har bir xromosoma bir marta ifodalanadi.
  
• 
  HRG kompozitsion ketma-ketlikdir va hech qanday haqiqiy insonga mos kelmaydi.
  
• 
  Xatolar, noaniqliklar va noma'lum "bo'shliqlar" ni tuzatish uchun HRG vaqti-vaqti bilan yangilanadi.
  
• 
  HRG hech qanday tarzda "ideal" yoki "mukammal" insonni ifodalamaydi. Bu qiyosiy maqsadlarda qo'llaniladigan standartlashtirilgan vakillik yoki modeldir.
  

Genom Reference Konsortsiumi HRGni yangilash uchun javobgardir. 38-versiya 2013-yil dekabr oyida chiqarilgan ^[86].
Inson genetik o'zgaruvchanligini o'lchash [ tahrirlash ]
Odamning genetik o'zgarishini o'rganish bo'yicha ko'pgina tadqiqotlar xromosoma bo'ylab individual asoslarning o'rnini bosuvchi yagona nukleotidli polimorfizmlarga (SNPs) qaratilgan. Ko'pgina tahlillar shuni ko'rsatadiki, SNPlar o'rtacha 1000 ta asosiy juftdan 1 tasida evromatik inson genomida uchraydi, ammo ular bir xil zichlikda bo'lmasa ham. Shunday qilib, "biz hammamiz irqimizdan qat'i nazar , genetik jihatdan 99,9% bir xilmiz" ^[87] degan mashhur bayonotdan keyin keladi, ammo bu ko'pchilik genetiklar tomonidan ma'lum darajada malakali bo'lishi mumkin. Misol uchun, endi genomning ancha katta qismi nusxa sonining o'zgarishida ishtirok etadi deb taxmin qilinadi . ^[88]Xalqaro HapMap loyihasi tomonidan inson genomidagi SNP o'zgarishlarini kataloglash bo'yicha keng ko'lamli hamkorlikdagi sa'y-harakatlar amalga oshirilmoqda .
Ayrim turdagi kichik takrorlanuvchi ketma-ketliklarning genomik joylashuvi va uzunligi odamdan odamga juda o'zgaruvchan bo'lib, bu DNK barmoq izlari va DNKning otalik testi texnologiyalarining asosi hisoblanadi. Inson genomining bir necha yuz million tayanch juftlarini tashkil etuvchi geteroxromatik qismlari ham inson populyatsiyasi ichida juda o'zgaruvchan deb hisoblanadi (ular shu qadar takrorlanadi va shu qadar uzoqki, ularni hozirgi texnologiya bilan aniq ketma-ketlik bilan ajratib bo'lmaydi). Ushbu hududlarda bir nechta genlar mavjud va har qanday muhim fenotipik ta'sir takrorlanish yoki geteroxromatinning odatiy o'zgarishidan kelib chiqadimi, aniq emas.
Gameta jinsiy hujayralaridagi ko'pgina yalpi genomik mutatsiyalar, ehtimol, daxlsiz embrionlarga olib keladi; ammo, bir qator inson kasalliklari keng ko'lamli genomik anomaliyalar bilan bog'liq. Daun sindromi , Tyorner sindromi va boshqa bir qator kasalliklar butun xromosomalarning ajralmasligi natijasida yuzaga keladi. Saraton xujayralari ko'pincha xromosomalar va xromosoma qo'llarining anevloidiyasiga ega, ammo anevloidiya va saraton o'rtasidagi sabab va ta'sir aloqasi o'rnatilmagan.
Inson genomik oʻzgaruvchanligini xaritalash [ tahrirlash ]
Genom ketma-ketligi genomdagi har bir DNK bazasining tartibini sanab o'tgan bo'lsa, genom xaritasi diqqatga sazovor joylarni aniqlaydi. Genom xaritasi genom ketma-ketligiga qaraganda kamroq batafsilroq va genom bo'ylab harakatlanishga yordam beradi. ^[89] [90]
Variatsiya xaritasiga misol qilib Xalqaro HapMap loyihasi tomonidan ishlab chiqilayotgan HapMap hisoblanadi . HapMap - bu inson genomining haplotip xaritasi bo'lib, u "inson DNK ketma-ketligi o'zgarishining umumiy naqshlarini tavsiflaydi". ^[91] U bitta DNK harflari yoki asoslarini o'z ichiga olgan genomdagi kichik o'lchamdagi o'zgarishlarning naqshlarini kataloglaydi.
Tadqiqotchilar 2008 yil may oyida Nature jurnalida inson genomi boʻylab keng koʻlamli strukturaviy oʻzgarishlarning ketma-ketlikka asoslangan birinchi xaritasini nashr etishdi . ^[92] [93] Katta miqyosdagi strukturaviy oʻzgarishlar bu genomdagi bir necha mingdan bir necha mingtagacha boʻlgan odamlar orasidagi farqlardir. bir necha million DNK asoslariga; ba'zilari genom ketma-ketligining yutuqlari yoki yo'qotishlari, boshqalari esa ketma-ketliklarning qayta tartiblanishi sifatida namoyon bo'ladi. Ushbu o'zgarishlarga odamlarda ma'lum bir genning nusxalari sonidagi farqlar , o'chirishlar, translokatsiyalar va inversiyalar kiradi.
Strukturaviy o'zgarish [ tahrirlash ]
Strukturaviy o'zgaruvchanlik nuqta mutatsiyalaridan farqli o'laroq, inson genomining katta segmentlariga ta'sir qiluvchi genetik variantlarni anglatadi . Ko'pincha tizimli variantlar (SV) 50 ta asosiy juftlik (bp) yoki undan ko'p variantlari sifatida aniqlanadi, masalan, o'chirish, takrorlash, kiritish, inversiya va boshqa qayta tartibga solish. Strukturaviy variantlarning 90% ga yaqini kodsiz oʻchirishlardir, lekin koʻpchilik odamlarda mingdan ortiq bunday oʻchirishlar mavjud; o'chirish hajmi o'nlab tayanch juftlikdan o'n minglab bp gacha. ^[94] Oʻrtacha odamlarda kodlash hududlarini oʻzgartiruvchi ~3 nodir strukturaviy variant mavjud, masalan, ekzonlarni oʻchirish. Taxminan 2% odamlar juda kam uchraydigan megabaza miqyosidagi strukturaviy variantlarni, ayniqsa qayta tashkil etishni o'z ichiga oladi. Ya'ni, xromosoma ichida millionlab tayanch juftlari teskari bo'lishi mumkin; o'ta kamdan-kam hollarda ular faqat shaxslar yoki ularning oila a'zolarida topilgan va shuning uchun yaqinda paydo bo'lgan degan ma'noni anglatadi. ^[94]
Inson genomi bo'ylab SNP chastotasi [ tahrirlash ]
Yagona nukleotidli polimorfizmlar (SNP) inson genomida bir hil bo'lmaydi. Darhaqiqat, genlar o'rtasida SNP chastotasida juda xilma-xillik mavjud bo'lib, bu har bir genga turli xil selektiv bosimlarni, shuningdek, genom bo'ylab turli mutatsiya va rekombinatsiya tezligini aks ettiradi. Biroq, SNPlar bo'yicha tadqiqotlar kodlash hududlariga qaram bo'lib, ulardan olingan ma'lumotlar SNPlarning genom bo'ylab umumiy taqsimlanishini aks ettirishi dargumon. Shu sababli, SNP Konsortsiumi protokoli kodlash hududlariga nisbatan hech qanday noxolis SNPlarni aniqlash uchun ishlab chiqilgan va Konsortsiumning 100 000 SNPlari odatda inson xromosomalari bo'ylab ketma-ketlik xilma-xilligini aks ettiradi. SNP konsortsiumi2001 yilning birinchi choragi oxirigacha genom bo'ylab aniqlangan SNP sonini 300 000 tagacha kengaytirishni maqsad qilgan. ^[95]

22-xromosomaning uzun qo'li bo'ylab TSC SNP taqsimoti (http://web.archive.org/web/20130903043223/http://snp.cshl.org/ dan ) . Har bir ustun 1 Mb intervalni bildiradi; x o'qi bo'yicha taxminiy sitogenetik pozitsiya berilgan. SNP zichligining aniq cho'qqilari va pastliklarini ko'rish mumkin, bu mutatsiya, rekombinatsiya va tanlovning turli tezligini aks ettiradi.

Kodlanmagan ketma-ketlikdagi o'zgarishlar va kodlash ketma-ketligidagi sinonimik o'zgarishlar odatda sinonim bo'lmagan o'zgarishlarga qaraganda tez-tez uchraydi, bu aminokislotalarning o'ziga xosligini belgilaydigan pozitsiyalarda xilma-xillikni kamaytiradigan ko'proq selektiv bosimni aks ettiradi. O'tish davri o'zgarishlar transversiyalarga qaraganda tez-tez uchraydi, CpG dinukleotidlari eng yuqori mutatsiya tezligini ko'rsatadi, ehtimol deaminatsiya tufayli.
Shaxsiy genomlar [ tahrirlash ]
Shuningdek qarang: Shaxsiy genomika
Shaxsiy genom ketma-ketligi - bu bitta odamning DNKsini tashkil etuvchi kimyoviy asos juftlarining (deyarli) to'liq ketma -ketligi. Tibbiy muolajalar bitta nukleotidli polimorfizm (SNP) kabi genetik o'zgarishlar tufayli turli odamlarga turli xil ta'sir ko'rsatishi sababli , shaxsiy genomlarni tahlil qilish individual genotiplarga asoslangan shaxsiylashtirilgan tibbiy davolanishga olib kelishi mumkin. ^[96]
Aniqlanishi kerak bo'lgan birinchi shaxsiy genom ketma-ketligi 2007 yilda Kreyg Venter bo'lgan. Shaxsiy genomlar DNK namunalarini taqdim etgan ko'ngillilarning shaxsini himoya qilish uchun ommaviy Inson genomi loyihasida ketma-ketlashtirilmagan. Bu ketma-ketlik turli xil populyatsiyadagi bir nechta ko'ngillilarning DNKsidan olingan. ^[97] Biroq, Venter boshchiligidagi Celera Genomics genom sekvensiyasining boshida kompozit namunani ketma-ketlashtirishdan bitta shaxsning DNKsidan foydalanishga o'tish to'g'risida qaror qabul qilindi, keyinchalik Venterning o'zi ekanligi ma'lum bo'ldi. Shunday qilib, 2000 yilda chiqarilgan Celera inson genomlari ketma-ketligi asosan bitta odamga tegishli edi. Dastlabki kompozit olingan ma'lumotlarni keyingi almashtirish va ikkala to'plamni ifodalovchi diploid ketma-ketligini aniqlashDastlab xabar qilingan haploid ketma-ketlik o'rniga xromosomalar birinchi shaxsiy genomni chiqarishga imkon berdi. ^[98] 2008-yil aprel oyida Jeyms Uotsonniki ham yakunlandi. 2009-yilda Stiven Quake o'zining Heliskop dizaynidagi sekvenserdan olingan o'zining genom ketma-ketligini nashr etdi. ^[99] Euan Ashley boshchiligidagi Stenford jamoasi Quake genomiga tatbiq etilgan inson genomlarini tibbiy talqin qilish uchun asosni nashr etdi va birinchi marta genom bo'yicha to'liq tibbiy qarorlar qabul qildi. ^[100] Bu jamoa Illuminaning shaxsiy genom ketma-ketligi dasturining bir qismi sifatida ketma-ketlashtirilgan birinchi oila Gʻarb oilasiga yondashuvni yanada kengaytirdi. ^[101]O'shandan beri yuzlab shaxsiy genom ketma-ketliklari chiqarildi, ^[102] , jumladan Desmond Tutu , ^[103] [104] va Paleo-Eskimo . ^[105] 2012 yilda 1092 ta genom orasidan ikkita oilaviy trioning butun genom ketma-ketligi ommaga e'lon qilindi. ^[4] 2013-yil noyabr oyida ispan oilasi Creative Commons jamoat mulki litsenziyasi ostida toʻrtta shaxsiy ekzoma maʼlumotlar toʻplamini (genomning taxminan 1%) ommaga ochiq qildi . ^[106] [107] Shaxsiy genom loyihasi (2005-yilda boshlangan) ikkala genom ketma-ketligini va tegishli tibbiy fenotiplarni ommaga ochiq qilish uchun bir nechta loyihalardan biridir. ^[108][109]
Alohida genomlarning ketma-ketligi ilgari baholanmagan genetik murakkablik darajasini yanada oshkor qildi. Shaxsiy genomikalar nafaqat SNPlarga, balki strukturaviy o'zgarishlarga ham tegishli bo'lgan inson genomidagi xilma-xillikning muhim darajasini aniqlashga yordam berdi. Biroq, bunday bilimlarni kasallikni davolashda va tibbiyot sohasida qo'llash faqat uning boshida. ^[110] Ekzoma ketma-ketligi irsiy kasalliklarni tashxislashda yordam beradigan vosita sifatida tobora ommalashib bormoqda, chunki ekzoma genomik ketma-ketlikning atigi 1% ni tashkil qiladi, ammo kasallikka sezilarli hissa qo'shadigan mutatsiyalarning taxminan 85% ni tashkil qiladi. ^[111]
Inson nokautlari [ tahrirlash ]
Odamlarda gen nokautlari tabiiy ravishda heterozigot yoki homozigot funktsiyasini yo'qotadigan gen nokautlari sifatida yuzaga keladi . Ushbu nokautlarni, ayniqsa, heterojen genetik fonda ajratish ko'pincha qiyin . Ularni topish ham qiyin, chunki ular past chastotalarda uchraydi.

Ota-onalar bilan bog'liqligi yuqori bo'lgan populyatsiyalar, tug'ilgan populyatsiyalarga nisbatan ko'proq homozigot gen nokautiga olib keladi. ^[112]

Qarindoshlik darajasi yuqori bo'lgan populyatsiyalar , masalan, qarindoshlarning nikohi yuqori bo'lgan mamlakatlarda homozigot genlari nokautining eng yuqori chastotasi namoyon bo'ladi. Bunday populyatsiyalarga Pokiston, Islandiya va Amish populyatsiyalari kiradi. Ota-onalar bilan bog'liqligi yuqori bo'lgan ushbu populyatsiyalar odamlarda o'ziga xos genlarning funktsiyasini aniqlashga yordam beradigan insoniy nokaut tadqiqotining ob'ekti bo'lgan. Muayyan nokautlarni ajratib ko'rsatish orqali tadqiqotchilar nokaut qilingan genni tavsiflash uchun ushbu shaxslarning fenotipik tahlillaridan foydalanishlari mumkin.

Gomozigota gen nokautiga ega bo'lgan nasllarga olib keladigan birinchi amakivachcha juftlashuvi (ikkalasi ham heterozigotli nokautlarni tashuvchisi juft chiziq bilan belgilanadi) aks ettirilgan nasl-nasab.

Muayyan genlardagi nokautlar irsiy kasalliklarga olib kelishi mumkin, potentsial foydali ta'sirga ega bo'lishi mumkin yoki hatto fenotipik ta'sir ko'rsatmaydi. Biroq, nokautning fenotipik ta'sirini aniqlash va odamlarda qiyin bo'lishi mumkin. Nokautlarni tavsiflash va klinik talqin qilishdagi qiyinchiliklarga DNK variantlarini chaqirish, oqsil funktsiyasining buzilishini aniqlash (annotatsiya) va mozaiklikning fenotipga ta'siri miqdorini hisobga olish kiradi . ^[112]
Inson nokautlarini o'rgangan asosiy tadqiqotlardan biri Pokistonda miyokard infarkti xavfini o'rganishdir. Aniqlanishicha, APOC3 geni uchun heterozigot funktsiyani yo'qotuvchi gen nokautiga ega bo'lgan odamlarda mutatsiyaga uchramagan shaxslarga qaraganda ko'p yog'li ovqat iste'mol qilgandan keyin qondagi triglitseridlar kamroq bo'lgan. Biroq, APOC3 genining gomozigota funksiyasini yo'qotish geni nokautiga ega bo'lgan shaxslar yog' yuki testidan so'ng qondagi triglitseridlarning eng past darajasini ko'rsatdi, chunki ular funktsional APOC3 oqsilini ishlab chiqarmaydi. ^[113]
Insonning genetik kasalliklari [ tahrirlash ]
Qo'shimcha ma'lumot: Genetika buzilishi
Inson biologiyasining ko'p jihatlari irsiy (irsiy) va genetik bo'lmagan (ekologik) omillarni o'z ichiga oladi. Ba'zi bir irsiy o'zgaruvchanlik biologiyamizning tibbiy tabiatga ega bo'lmagan jihatlariga (bo'yi, ko'z rangi, ba'zi birikmalarni tatib ko'rish yoki hidlash qobiliyati va boshqalar) ta'sir qiladi. Bundan tashqari, ba'zi genetik kasalliklar faqat tegishli atrof-muhit omillari (masalan, parhez) bilan birgalikda kasallikka olib keladi. Ushbu ogohlantirishlar bilan genetik kasalliklar DNKning genomik ketma-ketligi o'zgarishi natijasida kelib chiqqan klinik jihatdan aniqlangan kasalliklar sifatida tavsiflanishi mumkin. Eng oddiy holatlarda buzilish bitta gendagi o'zgarishlar bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Masalan, kistik fibroz CFTR genidagi mutatsiyalar natijasida yuzaga keladi va 1300 dan ortiq turli mutatsiyalar ma'lum bo'lgan kavkaz populyatsiyalarida eng keng tarqalgan retsessiv kasallikdir. ^[114]
Muayyan genlarda kasallikni keltirib chiqaradigan mutatsiyalar odatda gen funktsiyasi jihatidan og'ir bo'ladi va xayriyatki, kamdan-kam uchraydi, shuning uchun genetik kasalliklar ham xuddi shunday individual ravishda kam uchraydi. Biroq, genetik kasalliklarga olib kelishi mumkin bo'lgan ko'plab genlar mavjud bo'lganligi sababli, ular jami ma'lum tibbiy holatlarning muhim tarkibiy qismini tashkil qiladi, ayniqsa pediatriya tibbiyotida. Molekulyar xarakterli genetik kasalliklar - asosiy sababchi gen aniqlangan kasalliklar. Hozirgi vaqtda OMIM ma'lumotlar bazasida 2200 ga yaqin bunday kasalliklar izohlangan. ^[114]
Genetik kasalliklarni o'rganish ko'pincha oilaviy tadqiqotlar orqali amalga oshiriladi. Ba'zi hollarda, ayniqsa, Finlyandiya, Frantsiya-Kanada, Yuta, Sardiniya va boshqalar kabi asoschi populyatsiyalar uchun populyatsiyaga asoslangan yondashuvlar qo'llaniladi. Genetik kasalliklarning diagnostikasi va davolashi odatda genetik shifokor tomonidan amalga oshiriladi. klinik/tibbiy genetika bo'yicha o'qitilgan. Inson genomi loyihasining natijalari , ehtimol, genlar bilan bog'liq kasalliklar uchun genetik testlar mavjudligini va oxir-oqibat davolashni yaxshilashni ta'minlaydi. Ota-onalar irsiy sharoitlar bo'yicha tekshiruvdan o'tishi va oqibatlari, meros bo'lish ehtimoli va nasldan qanday qochish yoki uni yaxshilash bo'yicha maslahat olishlari mumkin.
To'liq qo'shimcha yoki etishmayotgan xromosomalardan tortib bitta nukleotid o'zgarishlarigacha bo'lgan turli xil DNK ketma-ketligi o'zgarishi mavjud. Umuman olganda, inson populyatsiyalarida tabiiy ravishda yuzaga keladigan ko'plab genetik o'zgarishlar fenotipik jihatdan neytral, ya'ni shaxsning fiziologiyasiga deyarli ta'sir qilmaydi yoki umuman ta'sir qilmaydi (garchi evolyutsion vaqt oralig'ida aniqlangan fitnesning fraksiyonel farqlari bo'lishi mumkin). Genetik kasalliklarga ma'lum bo'lgan ketma-ketlik o'zgarishining har qanday yoki barcha turlari sabab bo'lishi mumkin. Yangi genetik buzilishni molekulyar xarakterlash uchun ma'lum bir genomik ketma-ketlik varianti va tekshirilayotgan klinik kasallik o'rtasida sababiy bog'lanishni o'rnatish kerak. Bunday tadqiqotlar inson molekulyar genetikasi sohasini tashkil qiladi.
Inson genomi va Xalqaro HapMap loyihasining paydo bo'lishi bilan diabet, astma, migren, shizofreniya va boshqalar kabi ko'plab keng tarqalgan kasalliklarga nozik genetik ta'sirlarni o'rganish mumkin bo'ldi. alohida genlar va ushbu kasalliklarning ba'zilari, ko'pincha ommaviy axborot vositalarida ko'p e'lon qilingan, bular odatda genetik kasalliklar deb hisoblanmaydi, chunki ularning sabablari murakkab, turli xil genetik va atrof-muhit omillarini o'z ichiga oladi. Shunday qilib, muayyan tibbiy holatni genetik kasallik deb atash kerakmi yoki yo'qmi, ayrim hollarda kelishmovchiliklar bo'lishi mumkin.
Qo'shimcha genetik kasalliklar Kallman sindromi va Pfayfer sindromi (FGFR1 geni), Fuchs shox parda distrofiyasi (TCF4 geni ), Hirshsprung kasalligi (RET va FECH genlari), Bardet-Biedl sindromi 1 (CC28B va BBS1ed genlari), Bardet-10 sindromi. (BBS10 geni) va 2-toifa fasioskapulohumeral mushak distrofiyasi (D4Z4 va SMCHD1 genlari). ^[115]
Endi genom ketma-ketligi genetik buzuqlikka olib keladigan mutatsiyalarni aniqroq topish uchun genomni ma'lum joylarga toraytirishi mumkin. Nusxa soni variantlari (CNVs ) va yagona nukleotid variantlari (SNVs) ham genom ketma-ketligi bilan bir vaqtda aniqlanishi mumkin, bu yangi avlod ketma-ketligi (NGS) deb ataladi. Bu genomning faqat kichik bir qismini, taxminan 1-2% ni tahlil qiladi. Ushbu ketma-ketlik natijalari genetik holatning klinik diagnostikasi uchun ishlatilishi mumkin, shu jumladan Usher sindromi , retinal kasallik, eshitish qobiliyatining buzilishi, diabet, epilepsiya, Ley kasalligi , irsiy saraton, nerv-mushak kasalliklari, birlamchi immunitet tanqisligi,og'ir kombinatsiyalangan immunitet tanqisligi (SCID) va mitoxondriya kasalliklari. ^[116] NGS kontseptsiyadan oldin kasalliklar tashuvchilarni aniqlash uchun ham ishlatilishi mumkin. Ushbu ketma-ketlikda aniqlanishi mumkin bo'lgan kasalliklarga Tey-Sachs kasalligi , Bloom sindromi , Gaucher kasalligi , Kanavan kasalligi , oilaviy disautonomiya , kist fibrozi, o'murtqa mushak atrofiyasi va fragile-X sindromi kiradi . Keyingi genom ketma-ketligi muayyan etnik populyatsiyalarda keng tarqalgan kasalliklarni aniqlash uchun qisqartirilishi mumkin.

Inson evolyutsiyasi va Shimpanze genom loyihasi

Sutemizuvchilar genomlarining qiyosiy genomik tadqiqotlari shuni ko'rsatadiki, inson genomining taxminan 5% taxminan 200 million yil oldin mavjud bo'lgan nasl-nasablar ajralib chiqqandan beri evolyutsiya natijasida saqlanib qolgan, genlarning katta qismini o'z ichiga oladi. ^[118] [119] Nashr qilingan shimpanze genomi toʻgʻridan-toʻgʻri ketma-ket taqqoslashda inson genomidan 1,23% farq qiladi. ^[120] Bu ko'rsatkichning taxminan 20% har bir tur ichidagi o'zgarishlarga to'g'ri keladi, bu umumiy genlarda odamlar va shimpanzelar o'rtasida atigi ~ 1,06% izchil ketma-ketlik farqini qoldiradi. ^[121]Nukleotidlar farqiga ko'ra, bu nukleotid har bir genomning taqsimlanmagan qismi, shu jumladan odamlarga yoki shimpanzelarga xos bo'lgan funktsional genlarning taxminan 6 foiziga nisbatan mitti. ^[122]
Boshqacha qilib aytganda, odamlar va shimpanzelar o'rtasidagi sezilarli sezilarli farqlar umumiy genlardagi DNK ketma-ketligi o'zgarishiga emas, balki genlar soni, funktsiyasi va ekspressiyasidagi genom darajasidagi o'zgarishlarga bog'liq bo'lishi mumkin. Haqiqatan ham, hatto odamlarda ham, inson genomining 5-15% ni tashkil qilishi mumkin bo'lgan nusxa sonining o'zgarishi (CNV) ilgari baholanmagan miqdorda mavjudligi aniqlandi. Boshqacha qilib aytganda, odamlar o'rtasida +/- 500 000 000 ta asosiy juft DNK bo'lishi mumkin, ba'zilari faol genlar, boshqalari faol bo'lmagan yoki turli darajalarda faol. Ushbu topilmaning to'liq ahamiyatini ko'rish kerak. O'rtacha odamning oqsil kodlovchi geni shimpanze ortologiyasidan faqat ikkita aminokislota bilan farq qiladi.almashtirishlar; inson genlarining deyarli uchdan bir qismi shimpanze ortologlari bilan bir xil protein tarjimasiga ega. Ikki genom o'rtasidagi asosiy farq inson xromosomasi 2 bo'lib, u shimpanze 12 va 13 xromosomalarining sintez mahsulotiga ekvivalentdir. ^[123] (keyinchalik mos ravishda 2A va 2B xromosomalari deb qayta nomlandi).
Bizning so'nggi evolyutsiyamiz davomida odamlar hid bilish retseptorlari genlarini favqulodda yo'qotishdi , bu boshqa ko'plab sutemizuvchilar bilan solishtirganda bizning hidning nisbatan qo'polligini tushuntiradi. Evolyutsion dalillar shuni ko'rsatadiki, odamlarda va boshqa bir qancha primat turlarida rang ko'rishning paydo bo'lishi hid sezgisiga bo'lgan ehtiyojni kamaytirdi. ^[124]
2016-yil sentabr oyida olimlar inson DNK genetik tadqiqotlariga asoslanib, bugungi kunda dunyodagi barcha afrikalik bo‘lmaganlarni 50-80 ming yil avval Afrikadan chiqib ketgan yagona aholi soniga qarab kuzatish mumkinligini xabar qilishdi . ^[125]
Mitoxondriyal DNK 
Inson mitoxondriyal DNKsi genetiklar uchun katta qiziqish uyg'otadi, chunki u shubhasiz mitoxondriyal kasalliklarda rol o'ynaydi . Shuningdek, u inson evolyutsiyasini yoritadi; masalan, inson mitoxondrial genomidagi o'zgaruvchanlikni tahlil qilish onalik nasli bo'yicha barcha odamlar uchun yaqinda umumiy ajdodning postulatsiyasiga olib keldi. Nusxa ko'chirish xatolarini tekshirish tizimi yo'qligi sababli, ^[126] mitoxondrial DNK (mtDNK) yadro DNKsiga qaraganda tezroq o'zgarish tezligiga ega. Bu 20 baravar yuqori mutatsiya darajasi mtDNKdan onaning nasl-nasabini aniqroq aniqlash uchun foydalanish imkonini beradi. mtDNKni o'rganish qadimiy migratsiya yo'llarini kuzatish imkonini berdi, masalan, Sibirdan tubjoy amerikaliklar  yoki janubi-sharqiy Osiyodan polineziyaliklarning ko'chishi kabi. Neandertalning izi yo'qligini ko'rsatish uchun ham ishlatilganEvropa gen aralashmasidagi DNK sof ona nasli orqali meros bo'lib o'tadi. ^[128] MtDNK merosining toʻliq yoki hech qanday tarzda cheklanmaganligi sababli, bu natija (neandertal mtDNK izi yoʻq), agar neandertal ajdodlarining katta qismi boʻlmasa yoki bu mtDNK uchun kuchli ijobiy tanlov boʻlmasa, ehtimol boʻlishi mumkin edi. Misol uchun, 5 avlod orqaga qaytadigan bo'lsak, insonning 32 ajdodidan faqat 1 tasi mtDNKga hissa qo'shgan, shuning uchun agar bu 32 tadan biri sof neandertal bo'lsa, bu odamning avtosomal DNKsining kutilgan ~3% neandertal kelib chiqishi bo'lar edi, lekin ular shunday bo'lar edi. Neandertal mtDNKsining izi yo'q bo'lish ehtimoli ~ 97%. ^{[ iqtibos kerak ]}
Epigenetika inson genomining asosiy DNK ketma-ketligidan oshib ketadigan turli xil xususiyatlarini tavsiflaydi, masalan, xromatinli qadoqlash, giston modifikatsiyalari va DNK metilatsiyasi, va ular gen ekspressiyasini, genom replikatsiyasini va boshqa hujayra jarayonlarini tartibga solishda muhim ahamiyatga ega. Epigenetik belgilar ma'lum genlarning transkripsiyasini kuchaytiradi va zaiflashtiradi, lekin DNK nukleotidlarining haqiqiy ketma-ketligiga ta'sir qilmaydi. DNK metilatsiyasi gen ekspressiyasi ustidan epigenetik nazoratning asosiy shakli va epigenetikada eng ko'p o'rganilgan mavzulardan biridir. Rivojlanish jarayonida inson DNK metilatsiyasi profili keskin o'zgarishlarni boshdan kechiradi. Erta jinsiy hujayralarda genomda metillanish darajasi juda past. Bu past darajalar odatda faol genlarni tavsiflaydi. Rivojlanish davom etar ekan, ota-onaning bosib chiqarish teglari metilatsiya faolligini oshiradi.
Epigenetik naqshlarni shaxs ichidagi to'qimalar o'rtasida ham, shaxslarning o'rtasida ham aniqlash mumkin. Faqat epigenetik holatida farq qiladigan bir xil genlar deyiladi epialellar . Epialellarni uchta toifaga bo'lish mumkin: to'g'ridan-to'g'ri odamning genotipi bilan belgilanadiganlar, genotip ta'sirida bo'lganlar va genotipdan butunlay mustaqil bo'lganlar. Epigenomga atrof-muhit omillari ham sezilarli ta'sir ko'rsatadi. Diyet, toksinlar va gormonlar epigenetik holatga ta'sir qiladi. Oziqlanishni manipulyatsiya qilish bo'yicha tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, metil etishmovchiligi bo'lgan dietalar epigenomning gipometilatsiyasi bilan bog'liq. Bunday tadqiqotlar epigenetikani atrof-muhit va genom o'rtasidagi muhim interfeys sifatida belgilaydi.
Adabiyotlar 

1. 
   "T2T-CHM13v2.0 - Genom - Assambleya - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . 2022 -yil 11-aprelda olindi .
   
2. 
   Braun TA (2002). Inson genomi (2-nashr). Oksford: Wiley-Liss.
   
3. 
   Yuqoriga o'tish: Nurk, Sergey; va boshqalar. (2022 yil aprel). "Inson genomining to'liq ketma-ketligi". Fan . 376 (6588): 44–53. doi : 10.1126/science.abj6987 . PMID 35357919 . S2CID 247854936 .
   
4. 
   Yuqoriga o'tish: Abecasis GR, Auton A, Brooks LD, DePristo MA, Durbin RM, Handsaker RE, Kang HM, Marth GT, McVean GA (2012 yil noyabr). "1092 ta inson genomidan olingan genetik o'zgarishlarning integratsiyalashgan xaritasi" . Tabiat . 491 (7422): 56–65. Bibcode : 2012Natur.491...56T . doi : 10.1038/nature11632 . PMC 3498066 . PMID 23128226 .
   
5. 
   Auton A, Brooks LD, Durbin RM, Garrison EP, Kang HM, Korbel JO va boshqalar. (2015 yil oktyabr). "Inson genetik o'zgarishi uchun global ma'lumotnoma" . Tabiat . 526 (7571): 68–74. Bibcode : 2015Natur.526...68T . doi : 10.1038/nature15393 . PMC 4750478 . PMID 26432245 .
   
6. 
   Shimpanze ketma-ketligini tahlil qilish konsorsiumi (2005). "Shimpanze genomining boshlang'ich ketma-ketligi va inson genomi bilan taqqoslash" (PDF) . Tabiat . 437 (7055): 69–87. Bibcode : 2005Natur.437...69. . doi : 10.1038/nature04072 . PMID 16136131 . S2CID 2638825 .
   
7. 
   Varki A, Altheide TK (2005 yil dekabr). "Odam va shimpanze genomlarini solishtirish: pichan ichida igna izlash" . Genom tadqiqoti . 15 (12): 1746–58. doi : 10.1101/gr.3737405 . PMID 16339373 . 
   
8. 
   "Homo sapiens izohli hisobot" . www.ncbi.nlm.nih.gov . 2022 -yil 17-aprelda olindi .
   
9. 
   Peltz, Styuart V.; Dougherty, Jozef P. (1999 yil 20 dekabr). "Antisense ma'noga tarjima qilinadi" . Eksperimental tibbiyot jurnali . 190 (12): 1729–1732. doi : 10.1084/jem.190.12.1729 . ISSN 0022-1007 . PMC 2195709 . PMID 10601348 .
   
10. 
    Yuqoriga o'tish: Inson genomini tartiblash xalqaro konsortsiumi (2001 yil fevral). "Inson genomining dastlabki ketma-ketligi va tahlili" . Tabiat . 409 (6822): 860–921. Bibcode : 2001Natur.409..860L . doi : 10.1038/35057062 . PMID 11237011 . 
    
11. 
    Yuqoriga o'tish: "CHM13 T2T v1.1 - Genom - Assambleya - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . 2021 -yil 26-iyulda olindi .
    
12. 
    "Inson genomini tartiblash xalqaro konsortsiumi inson genomining ketma-ketligi va tahlilini nashr etadi" . Inson genomi milliy tadqiqot instituti . Milliy sog'liqni saqlash institutlari, AQSh Sog'liqni saqlash va inson resurslari departamenti. 2001 yil 12 fevral.
    
13. 
    Pennisi E (2001 yil fevral). "Inson genomi". Fan . 291 (5507): 1177–80. doi : 10.1126/science.291.5507.1177 . PMID 11233420 . S2CID 38355565 .
    
14. 
    Yuqoriga o'tish: Inson genomini tartiblash xalqaro konsortsiumi (2004 yil oktyabr). "Inson genomining evromatik ketma-ketligini tugatish" . Tabiat . 431 (7011): 931–45. Bibkod : 2004Natur.431..931H . doi : 10.1038/nature03001 . PMID 15496913 . 
    
15. 
    Molteni M (2018 yil 19 noyabr). "Endi siz butun genomingizni atigi 200 dollarga tartiblashingiz mumkin" . Simli .
    
16. 
    Yuqoriga o'tish: Pennisi E (2012 yil sentyabr). "Genomika. ENCODE loyihasi keraksiz DNK uchun maqtovlar yozadi". Fan . 337 (6099): 1159–1161. doi : 10.1126/science.337.6099.1159 . PMID 22955811 . 
    
17. 
    ^ Saey TH (2018 yil 17 sentyabr). "Inson genlarini qayta sanash bu raqamni kamida 46 831 ga oshiradi" . Ilm-fan yangiliklari .
    
18. 
    Alles J, Fehlmann T, Fischer U, Backes C, Galata V, Minet M va boshqalar. (2019 yil aprel). "Haqiqiy inson miRNKlarining umumiy sonining taxmini" . Nuklein kislotalar tadqiqoti . 47 (7): 3353–3364. doi : 10.1093/nar/gkz097 . PMC 6468295 . PMID 30820533 .
    
19. 
    Chjan S (2018 yil 28-noyabr). "Inson genomidan 300 million DNK harflari yo'qolgan". Atlantika .
    
20. 
    Wade N (1999 yil 23 sentyabr). "Inson genlari soni 140 000 ga yetdi, bu sezilarli daromad" . The New York Times .
    
21. 
    Ezkurdia I, Xuan D, Rodriges JM, Frankish A, Diekhans M, Xarrou J, Vaskes J, Valensiya A, Tress ML (2014 yil noyabr). "Ko'p dalillar qatorlari 19 000 ga yaqin protein kodlovchi genlar mavjudligini ko'rsatmoqda" . Inson molekulyar genetikasi . 23 (22): 5866–78. doi : 10.1093/hmg/ddu309 . PMC 4204768 . PMID 24939910 .
    
22. 
    Pollak A (2016 yil 2-iyun). "Olimlar HGP-Write, inson genomini sintez qilish loyihasini e'lon qilishdi" . New York Times . 2016-yil 2-iyunda olindi .
    
23. 
    Boeke JD, Church G, Hessel A, Kelley NJ, Arkin A, Cai Y va boshqalar. (2016 yil iyul). "Genom loyihasi - yozish". Fan . 353 (6295): 126–7. Bibcode : 2016Sci...353..126B . doi : 10.1126/science.aaf6850 . PMID 27256881 . S2CID 206649424 .
    
24. 
    Wrighton K (2021 yil fevral). "Telomerdan telomergacha bo'lgan bo'shliqlarni to'ldirish" . Tabiatning muhim bosqichlari: genomik ketma-ketlik : S21.
    
25. 
    ^a bYuqoriga o'tish: "Olimlar birinchi marta to'liq inson genomini ketma-ketlashtirdilar" . CNN. 2022 yil 31 mart . 2022 -yil 1-aprelda olindi .
    
26. 
    Chjan S (2018 yil 28-noyabr). "Inson genomidan 300 million DNK harflari yo'qolgan" . Atlantika . 2019 -yil 16-avgustda olindi .
    
27. 
    Chaisson MJ, Huddleston J, Dennis MY, Sudmant PH, Malig M, Hormozdiari F va boshqalar. (2015 yil yanvar). "Bir molekula sekvensiyasi yordamida inson genomining murakkabligini hal qilish" . Tabiat . 517 (7536): 608–11. Bibcode : 2015Natur.517..608C . doi : 10.1038/nature13907 . PMC 4317254 . PMID 25383537 .
    
28. 
     Miga KH , Koren S, Rhie A, Vollger MR, Gershman A, Bzikadze A va boshqalar. (2020 yil sentyabr). "To'liq inson X xromosomasining telomerdan telomeraga yig'ilishi" . Tabiat . 585 (7823): 79–84. Bibcode : 2020Natur.585...79M . doi : 10.1038/s41586-020-2547-7 . PMC 7484160 . PMID 32663838 .
    
29. 
    Logsdon, Glennis A.; Vollger, Mitchell R.; Xsieh, PingHsun; Mao, Yafey; Liskovix, Mixail A.; Koren, Sergey; Nurk, Sergey; Merkuri, Ludovika; Disuk, Filipp C.; Rhi, Arang; de Lima, Leonardo G. (2021 yil may). "To'liq odam xromosomasining tuzilishi, funktsiyasi va evolyutsiyasi 8" . Tabiat . 593 (7857): 101–107. Bibcode : 2021Natur.593..101L . doi : 10.1038/s41586-021-03420-7 . ISSN 1476-4687 . PMC 8099727 . PMID 33828295 .
    
30. 
    "Genomlar ro'yxati - Genom - NCBI" .