I bob. Indol haqida umumiy tushuncha

I BOB. GETROSIKLIK BRIKMALAR HAQIDA UMUMIY TUSHUNCHA

1. 
   Getrosiklik brikmalar
   

INDOL (2,3-benzopirrol) — kuchsiz naftalin hidli, rangsiz kristall. Mol. m. 117,8; zichligi 1072 kg/m3, suyuklanish t-rasi 52,5°, kaynash t-rasi 254°, haydalish t-rasi 150°. Issiq suv va organik erituvchilarda eriydi. Tozalangan Indol xushbuy. Baʼzi efir moylari (mas, jasmin moyi)da, toshkoʻmir smolasida (undan Indol ishqoriy metallar tuzi sifatida ajratib olinadi) bor, Indol skatol (3-metilindol) bilan birgalikda odam va sut emizuvchilar ichagida topilgan. Indolning koʻpgina hosi-lalari, mas, 3-indolilsirka kislota (geteroauksin A — oʻstiradigan mod-da), serotonin va rezerpinlar biologik jihatdan faol moddalardir. Indol geteroauksin va triptofanni sintez qilishda xom ashyo sifatida, shuningdek, atir-upa va dori-darmon (mas, indopan, indometatsin) i. ch. da qoʻllaniladi.
Benzopirrol deb ataladigan indol , heterosiklik organik birikma bo'lib, ba'zi gul moylarida, masalan yasemin va apelsin gullari, ko'mir tariqasida va najas moddalarida uchraydi . U parfyumeriya va o'simlik so'qmoqlarida ildizlarning rivojlanishiga yordam beradigan gormon bo'lgan indoleatsetik kislota (heteroauxin) - triptofanni tayyorlashda ishlatiladi .
Dastlab 1866 yilda izolyatsiya qilingan Indol, C 8 H 7 N molekulyar formulasiga ega va odatda fenilgidrazin va piruvik kislotadan sintez qilinadi , garchi boshqa bir qator protseduralar aniqlangan bo'lsa ham.
Triptofan, indigo va indoleatsetik kislotadan tashqari o'simlik yoki hayvon manbalaridan olinadigan ko'plab birikmalar indol molekulyar tuzilishini o'z ichiga oladi. Ushbu birikmalarning eng taniqli guruhi bu 30 dan ortiq oilalarni ifodalovchi o'simliklardan ajralgan indol alkaloidlari. Ushbu guruhga psilosin, psilotsibin, reserpin va strixnin kiradi .
Indol - bu rangsiz qattiq modda bo'lib , juda suyultirilgan eritmalarda yoqimli hidga ega . U 52,5 ° C (126,5 ° F) da eriydi.
Indol - bu qattiq xona haroratida. Bu tabiiy ravishda odamda uchraydi najas va kuchli najasga ega hid. Ammo juda past konsentratsiyalarda u gulli hidga ega,[3] va ko'pchilikning asoschisi hisoblanadi atirlar. Bundan tashqari, ko'mir smolasi.
Tegishli o'rnini bosuvchi deyiladi indolil.
Indole o'tadi elektrofil almashtirish, asosan 3-pozitsiyada (o'ng qirralarning diagrammasiga qarang). O'zgartirildi indollar - bu triptofan hosil bo'lgan tarkibiy elementlar (va ba'zi birikmalar uchun sintetik kashshoflar). triptamin tarkibiga alkaloidlar kiradi neyrotransmitterlar serotonin va melatonin, shuningdek, tabiiy ravishda paydo bo'lgan psixedel dorilar dimetiltripamin va psilotsibin. Boshqa indolik birikmalarga o'simlik gormoni kiradi oksin (indolil-3-sirka kislotasi, IAA), triptofol, yallig'lanishga qarshi preparat indometatsin, va betabloker pindolol.
Ism indol a portmanteau so'zlarning indMen boraman va olexm, indol birinchi marta indigo bo'yog'ini olyum bilan davolash orqali ajratilgan edi.
Tarix
Baolning indol uchun dastlabki tuzilishi, 1869 yil
Bo'yoqni o'rganish bilan indol kimyosi rivojlana boshladi indigo. Indigo-ni aylantirish mumkin isatin va keyin oksindol. Keyin, 1866 yilda, Adolf fon Baeyer kamaytirilgan oksindol yordamida indol qilish rux chang.[4] 1869 yilda u indol (chapda) formulasini taklif qildi.[5]
XIX asrning oxiriga qadar ba'zi indol hosilalari muhim bo'yoq moddalari bo'lgan. 1930-yillarda indol o'rnini bosuvchi juda muhim narsalarda borligi ma'lum bo'lganda, indolga qiziqish kuchaygan. alkaloidlar (masalan, triptofan va auksinlar) va u bugungi kunda tadqiqotning faol yo'nalishi bo'lib qolmoqda.[6]
Biosintez va funktsiyasi
Indol shunday biosintez qilingan ichida shikoyat yo'li orqali antranilat.[2] Bu biosintezidagi oraliq moddadir triptofanichida joylashgan joyda triptofan sintaz 3-fosfo-glitseraldegidni olib tashlash bilan kondensatlanish orasidagi molekula serin. Hujayrada indol zarur bo'lganda, u odatda triptofan tomonidan ishlab chiqariladi triptofanaza.[7]
Indol antranilat orqali ishlab chiqariladi va reaksiyaga kirishib, triptofan aminokislotasini beradi.
Sifatida hujayralararo signal molekulasi, indol bakterial fiziologiyaning turli jihatlarini, shu jumladan tartibga soladi sport shakllanish, plazmid barqarorlik, giyohvand moddalarga qarshilik, biofilm shakllanishi va zaharlanish.[1] Bir qator indol hosilalari, shu jumladan muhim uyali funktsiyalarga ega neyrotransmitterlar kabi serotonin.[2]
Yuqoridagi rasmda bosish mumkin bo'lgan havolalar mavjudUshbu diagrammada .ning biosintezi ko'rsatilgan bioaktiv birikmalar (indol va ba'zi boshqa hosilalar) dan triptofan ichakdagi bakteriyalar tomonidan. Indol triptofandan ekspression bakteriyalar tomonidan ishlab chiqariladi triptofanaza. Clostridium sporogenes triptofanni indolga aylantiradi va keyinchalik 3-indolepropionik kislota (IPA),[9] juda kuchli neyroprotektiv antioksidant bu tozalaydi gidroksil radikallari. [10][11] IPA ulanadi homiladorlik X retseptorlari (PXR) ichak hujayralarida, shu bilan shilliq gomeostazini va to'siq funktsiyasi. Keyingi singdirish ichakdan va tarqatish miyaga IPA neyroprotektiv ta'sir ko'rsatadi miya yarim ishemiyasi va Altsgeymer kasalligi. Laktobatsillus turlari triptofanni metabolize qiladi indol-3-aldegid Ga ta'sir qiluvchi (I3A) aril uglevodorod retseptorlari Ichakning immun hujayralarida (AhR), o'z navbatida ko'paymoqda interleykin-22 (IL-22) ishlab chiqarish. Indolning o'zi sekretsiyani keltirib chiqaradi ning glyukagonga o'xshash peptid-1 (GLP-1) in ichak L hujayralari va a vazifasini bajaradi ligand AhR uchun. Indol shuningdek, jigar tomonidan metabollashtirilishi mumkin indoksil sulfat, yuqori konsentratsiyalarda toksik bo'lgan va u bilan bog'liq bo'lgan birikma qon tomir kasalligi va buyrak disfunktsiyasi. AST-120 (faol ko'mir), ichak sorbent anavi og'iz orqali olingan, adsorbsiya qiladi indol, qon plazmasida indoksil sulfat kontsentratsiyasini pasaytiradi.
Sintetik marshrutlar
Indol va uning hosilalarini turli usullar bilan ham sintez qilish mumkin.[12][13][14]
Asosiy sanoat yo'nalishlari boshlanadi anilin bilan bug '-faza reaktsiyasi orqali etilen glikol huzurida katalizatorlar:
Anolin va etilen glikolning indol berish reaksiyasi.
Umuman olganda, reaktsiyalar 200 dan 500 ° S gacha o'tkaziladi. Hosildorlik 60% gacha bo'lishi mumkin. Indol qilish uchun boshqa prekursorlar kiradi formiltoluidin, 2-etilanilin va 2- (2-nitrofenil) etanol siklizatsiyalar.[15]
Leymgruber - Batcho indol sintezi
Asosiy maqola: Leymgruber - Batcho indol sintezi
Leymgruber-Batcho indol sintezi
The Leymgruber - Batcho indol sintezi indol va almashtirilgan indollarni sintez qilishning samarali usuli.[16] Dastlab 1976 yilda patentda e'lon qilingan ushbu usul yuqori rentabellikga ega va o'rnini bosadigan indollarni yaratishi mumkin. Ushbu usul ayniqsa farmatsevtika sanoati, bu erda ko'plab farmatsevtika giyohvand moddalar maxsus almashtirilgan indollardan tashkil topgan.
Fischer indol sintezi
Asosiy maqola: Fischer indol sintezi
Fischer indol sintezi
Fenilgidrazin va piruvik kislotadan indolni bitta idishdagi mikroto'lqinli sintezi
O'zgartirilgan indollarni sintez qilishning eng qadimgi va eng ishonchli usullaridan biri bu Fischer indol sintezi, tomonidan 1883 yilda ishlab chiqilgan Emil Fischer. Fischer indol sintezi yordamida indolning o'zi sintezi muammoli bo'lsa ham, u ko'pincha 2 va / yoki 3 pozitsiyalarda almashtirilgan indollar hosil qilish uchun ishlatiladi. Indolni Fischer indol sintezi yordamida reaksiya yordamida sintez qilish mumkin fenilgidrazin bilan piruvik kislota dan so'ng dekarboksilatsiya hosil bo'lgan indol-2-karboksilik kislota. Bu mikroto'lqinli nurlanish yordamida bitta pot sintezida ham amalga oshirildi.[17]
Boshqa indol hosil qiluvchi reaktsiyalar
Bartoli indol sintezi
Bishler-Moxlau indol sintezi
Fukuyama indol sintezi
Gassman indol sintezi
Hemetsberger indol sintezi
Larok indol sintezi
Madelung sintezi
Nenitsesku indol sintezi
Rissert indol sintezi
Baeyer-emmerling indol sintezi
In Diels-Riz reaktsiyasi[18][19] dimetil asetilenedikarboksilat bilan reaksiyaga kirishadi 1,2-difenilgidrazin qo'shimchaga ksilen dimetil indol-2,3-dikarboksilat va beradi anilin. Boshqa erituvchilar bilan boshqa mahsulotlar hosil bo'ladi: bilan muzlik sirka kislotasi a pirazolonva bilan piridin a kinolin.
Kimyoviy xossalari:

Ko'pchilikdan farqli o'laroq ominlar, indol emas Asosiy: xuddi shunday pirol, halqaning aromatik xususiyati degani yolg'iz juftlik protonlash uchun azot atomidagi elektronlar mavjud emas.[20] Kabi kuchli kislotalar xlorid kislota mumkin, ammo, protonatlash indol. Indol, asosan, N1 emas, balki C3 da protonlanadi amin- molekula tashqarisida joylashgan qismining reaktivligi kabi benzol uzuk. Protonlangan shakl a ga ega pKa .63.6 dan. Ko'p indolik birikmalarning sezgirligi (masalan, triptaminlar) kislotali sharoitda ushbu protonatsiya kelib chiqadi.

Elektrofil almashtirish
Indol uchun eng reaktiv holat elektrofil aromatik almashtirish C3, ya'ni 10 ga teng13 nisbatan reaktiv marta benzol. Masalan, u triptofan aminokislota biosintezida fosforillangan serin bilan alkillanadi. Vilsmayer - Xak formilatsiya indol[21] xona haroratida faqat C3 da sodir bo'ladi.
Indolning Vilsmeyer-Haak formillanishi
Pirol halqa indolning eng reaktiv qismi bo'lganligi sababli, karbotsiklik (benzol) halqaning elektrofil o'rnini bosishi odatda N1, C2 va C3 o'rnini bosgandan keyingina sodir bo'ladi. E'tiborga loyiq istisno, elektrofil o'rnini bosuvchi C3ni protonatsiyalash uchun etarli darajada kislotali sharoitda amalga oshirilganda yuz beradi. Bunday holda, C5 elektrofil hujumining eng keng tarqalgan joyidir.[22]
Gramin, foydali sintetik qidiruv mahsulot, a orqali ishlab chiqariladi Mannich reaktsiyasi bilan indol dimetilamin va formaldegid. Bu indol-3-sirka kislotasi va sintetik triptofanning kashfiyotchisi.
Gramolni indoldan sintezi
N-H kislotaligi va indomet organik anion komplekslari
N-H markazida p borKa 21 ning DMSO, shuning uchun juda kuchli asoslar kabi natriy gidrid yoki n- butil lityum va to'liq suvsiz sharoitlar talab qilinadi deprotonatsiya. Natijada organometalik hosilalar ikki xil reaksiyaga kirishishi mumkin. Ko'proq ionli kabi tuzlar natriy yoki kaliy birikmalar reaksiyaga kirishishga moyil elektrofillar azot-1 da, ko'proq kovalent magniy birikmalari (indol Grignard reaktivlari) va (ayniqsa) rux komplekslar uglerod 3 da reaksiyaga kirishishga moyil (quyidagi rasmga qarang). Shunga o'xshash tarzda, qutbli aprotik erituvchilar kabi DMF va DMSO azotga qarshi hujumni afzal ko'radi, ammo qutbsiz erituvchilar toluol C3 hujumini qo'llab-quvvatlang.[23]
Indol anionining hosil bo'lishi va reaktsiyalari
Uglerod kislotaligi va C2 ​​litiylanishi
N-H protonidan keyin C2dagi vodorod indoldagi keyingi kislotali proton hisoblanadi. Reaktsiyasi N- bilan himoyalangan indollar butil lityum yoki lityum diizopropilamid lititatsiyaga faqat C2 holatida olib keladi. Keyinchalik bu kuchli nukleofil boshqa elektrofillar bilan ishlatilishi mumkin.
Indolning 2-pozitsiyali litiyatsiyasi
Bergman va Venemalm, o'rnini bosmagan indolning 2 pozitsiyasini litiyalash usulini ishlab chiqdilar,[24] Katritzkiy kabi.[25]
Indolning oksidlanishi
Indolning elektronlarga boyligi tufayli u osonlikcha bo'ladi oksidlangan. Kabi oddiy oksidlovchilar N-bromosuktsinimid indolni tanlab oksidlaydi 1 ga oksindol (4 va 5).
Indolning N-bromosuktsinimid bilan oksidlanishi
Indolning tsiklli nashrlari
Faqat C2-C3 pi rishta ning indole qobiliyatiga ega tsikloiddition reaksiyalar. Molekulyar ichidagi variantlar ko'pincha molekulalararo siklo-nashrlarga qaraganda yuqori mahsuldorlikka ega. Masalan, Padva va boshq.[26] buni ishlab chiqdilar Diels-Alder reaktsiyasi rivojlangan shakllantirish strixnin oraliq mahsulotlar. Bunday holda, 2-aminofuran bu dien, indol esa dienofil. Indollar shuningdek, molekula ichi [2 + 3] va [2 + 2] sikloidraksiyalarga uchraydi.
Indolning sikl versiyasiga misol
O'rtacha rentabellikga qaramay, indol hosilalarining molekulalararo siklo-nashrlari yaxshi hujjatlashtirilgan.[27][28][29][30] Bir misol Piktet-Spengler reaktsiyasi o'rtasida triptofan hosilalari va aldegidlar,[31] ning aralashmasini ishlab chiqaradigan diastereomerlar, pasayishiga olib keladi Yo'l bering kerakli mahsulot.
Gidrogenlash
Indollar imin subunitining gidrogenatsiyasiga sezgir.
Ko'pchilikdan farqli o'laroq ominlar, indol emas Asosiy: xuddi shunday pirol, halqaning aromatik xususiyati degani yolg'iz juftlik protonlash uchun azot atomidagi elektronlar mavjud emas.[20] Kabi kuchli kislotalar xlorid kislota mumkin, ammo, protonatlash indol. Indol, asosan, N1 emas, balki C3 da protonlanadi amin- molekula tashqarisida joylashgan qismining reaktivligi kabi benzol uzuk. Protonlangan shakl a ga ega pKa .63.6 dan. Ko'p indolik birikmalarning sezgirligi (masalan, triptaminlar) kislotali sharoitda ushbu protonatsiya kelib chiqadi.
Elektrofil almashtirish
Indol uchun eng reaktiv holat elektrofil aromatik almashtirish C3, ya'ni 10 ga teng13 nisbatan reaktiv marta benzol. Masalan, u triptofan aminokislota biosintezida fosforillangan serin bilan alkillanadi. Vilsmayer - Xak formilatsiya indol[21] xona haroratida faqat C3 da sodir bo'ladi.
Indolning Vilsmeyer-Haak formillanishi
Pirol halqa indolning eng reaktiv qismi bo'lganligi sababli, karbotsiklik (benzol) halqaning elektrofil o'rnini bosishi odatda N1, C2 va C3 o'rnini bosgandan keyingina sodir bo'ladi. E'tiborga loyiq istisno, elektrofil o'rnini bosuvchi C3ni protonatsiyalash uchun etarli darajada kislotali sharoitda amalga oshirilganda yuz beradi. Bunday holda, C5 elektrofil hujumining eng keng tarqalgan joyidir.[22]
Gramin, foydali sintetik qidiruv mahsulot, a orqali ishlab chiqariladi Mannich reaktsiyasi bilan indol dimetilamin va formaldegid. Bu indol-3-sirka kislotasi va sintetik triptofanning kashfiyotchisi.
Gramolni indoldan sintezi
N-H kislotaligi va indomet organik anion komplekslari
N-H markazida p borKa 21 ning DMSO, shuning uchun juda kuchli asoslar kabi natriy gidrid yoki n- butil lityum va to'liq suvsiz sharoitlar talab qilinadi deprotonatsiya. Natijada organometalik hosilalar ikki xil reaksiyaga kirishishi mumkin. Ko'proq ionli kabi tuzlar natriy yoki kaliy birikmalar reaksiyaga kirishishga moyil elektrofillar azot-1 da, ko'proq kovalent magniy birikmalari (indol Grignard reaktivlari) va (ayniqsa) rux komplekslar uglerod 3 da reaksiyaga kirishishga moyil (quyidagi rasmga qarang). Shunga o'xshash tarzda, qutbli aprotik erituvchilar kabi DMF va DMSO azotga qarshi hujumni afzal ko'radi, ammo qutbsiz erituvchilar toluol C3 hujumini qo'llab-quvvatlang.[23]
Indol anionining hosil bo'lishi va reaktsiyalari
Uglerod kislotaligi va C2 ​​litiylanishi
N-H protonidan keyin C2dagi vodorod indoldagi keyingi kislotali proton hisoblanadi. Reaktsiyasi N- bilan himoyalangan indollar butil lityum yoki lityum diizopropilamid lititatsiyaga faqat C2 holatida olib keladi. Keyinchalik bu kuchli nukleofil boshqa elektrofillar bilan ishlatilishi mumkin.

Indolning 2-pozitsiyali litiyatsiyasi

Bergman va Venemalm, o'rnini bosmagan indolning 2 pozitsiyasini litiyalash usulini ishlab chiqdilar,[24] Katritzkiy kabi.[25]
Indolning oksidlanishi
Indolning elektronlarga boyligi tufayli u osonlikcha bo'ladi oksidlangan. Kabi oddiy oksidlovchilar N-bromosuktsinimid indolni tanlab oksidlaydi 1 ga oksindol (4 va 5).
Indolning N-bromosuktsinimid bilan oksidlanishi
Indolning tsiklli nashrlari
Faqat C2-C3 pi rishta ning indole qobiliyatiga ega tsikloiddition reaksiyalar. Molekulyar ichidagi variantlar ko'pincha molekulalararo siklo-nashrlarga qaraganda yuqori mahsuldorlikka ega. Masalan, Padva va boshq.[26] buni ishlab chiqdilar Diels-Alder reaktsiyasi rivojlangan shakllantirish strixnin oraliq mahsulotlar. Bunday holda, 2-aminofuran bu dien, indol esa dienofil. Indollar shuningdek, molekula ichi [2 + 3] va [2 + 2] sikloidraksiyalarga uchraydi.
Indolning sikl versiyasiga misol
O'rtacha rentabellikga qaramay, indol hosilalarining molekulalararo siklo-nashrlari yaxshi hujjatlashtirilgan.[27][28][29][30] Bir misol Piktet-Spengler reaktsiyasi o'rtasida triptofan hosilalari va aldegidlar,[31] ning aralashmasini ishlab chiqaradigan diastereomerlar, pasayishiga olib keladi Yo'l bering kerakli mahsulot.
Gidrogenlash
Indollar imin subunitining gidrogenatsiyasiga sezgir.
Indol gruppasiga kiradigan alkaloidlar

Indol alkaloidlari. Indol alkaloidlarini o‘simliklar olamida tarqalishi. Ajratib olish usullari. Fizostigmin, strixnin, rezerpin. Tuzilishi, xossalari va amaliy axamiyati.
Indol gruppasiga kiradigan alkaloidlar soni juda ko‘p bo‘lib, ulardan bir qanchasi meditsinada turli kasalliklarga davo qilishda qo‘llaniladi. Indol gruppasiga kiradigan alkaloidlar molekulalari faqat indol yadrosidan tashkil topgan bo‘lmay, balki bir qancha halqalar yig‘indisidan iborat bo‘lgan murakkab moddalardir.