Homogenous synthesis of sodium cellulose sulfates with regulable low and high degree of substitutions with so3/Py in N,N-dimethylacetamide/LiCl

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European Polymer Journal
journal homepage:
www.elsevier.com/locate/europolj
Homogenous synthesis of sodium cellulose sulfates with regulable low and
high degree of substitutions with SO
3
/Py in
N
,
N
-dimethylacetamide/LiCl
Bahtiyor Muhitdinov
a
,
⁎
, Thomas Heinze
b
, Abbaskhan Turaev
a
, Andreas Koschella
b
,
Nodirali Normakhamatov
a
a
Laboratory of Polysaccharide Chemistry, Institute of Bioorganic Chemistry, Uzbekistan Academy of Sciences, Mirzo Ulugbek street 83, 100125 Tashkent, Uzbekistan
b
Centre of Excellence for Polysaccharide Research, Institute of Organic Chemistry and Macromolecular Chemistry, Friedrich Schiller University of Jena, Humboldtstraße
10, D-07743 Jena, Germany
A R T I C L E I N F O
Keywords:
Cellulose
Homogenous sulfation
Sodium cellulose sulfate
Degree of substitution
A B S T R A C T
Synthesis possibility of cellulose sulfates with a low and high degree of substitution (DS) by direct homogenous
sulfation of cotton cellulose in
N
,
N
-dimethylacetamide/lithium chloride (DMA/LiCl) using SO
3
/pyridine (Py)
complex was studied comprehensively. The sulfation reactions were carried at di
ff
erent temperatures, time
durations, amount of the sulfating reagent and celluloses with varying weight average degree of polymerization
(DP
w
). It was found that the method is very appropriate to prepare sodium cellulose sulfate (SCS) with low and
high DS from celluloses having wide range DP
w
. Completely water-soluble SCS samples with regulable DS values
from 0.23 to 2.56 were obtained. Suitable conditions were proposed to gain high sulfate content and the samples
with DS values of 2.16
–
2.32, and yield of 69.4
–
77.8% could be prepared in these conditions. Celluloses with low
and high DP
w
values exhibited similar reactivity for sulfation. Precipitation of the product and drastic depoly-
merization in the polymer chain have not occurred during the reaction.
1. Introduction
Sulfated polysaccharides are structural and functional macro-
molecules widespread in plant and animal organisms. Some algal spe-
cies contain a large number of sulfated polysaccharides such as fu-
coidan and carrageenans that serve a number of structural and
protective roles in plants
[1]
. These polyanions are found in pericellular
locations, on the external surface of cell membranes, and play a crucial
role in recognition mechanisms, cell-cell communications, acting as a
barrier between tissues and protection against pathogens. Sulfated
polysaccharides from natural origins possess a broad range of biological
activities including anticoagulation
[2
–
4]
, immunomodulatory
[5,6]
,
antiallergic
[7,8]
, antioxidant
[9
–
12]
, antitumor
[13,14]
, antiviral
[15
–
20]
, antibacterial
[10,12,21
–
23]
, and antimalarial
[24]
. However,
the isolation of the naturally occurring sulfated polysaccharides often
requires high-cost conditions due to intensive enrichment, extraction,
and puri
fi
cation procedures, on one hand. On the other hand, complex
structures of natural sulfated polysaccharides imped to elucidate
structure-property correlations. Promising biological properties are not
only observed for naturally occurring sulfated polysaccharides but also
for semisynthetic ones that can be obtained by introducing sulfate
groups into the polymer backbone of polysaccharides such as cellulose,
dextran, pullulan, or chitosan. They have a number of advantages over
their natural occurring analogs. In addition, homopolysaccharides are
suitable for sulfation and often easily available by biotechnological
processes (dextran, pullulan) or even by industrial-scale production
(cellulose, xylan, and chitosan)
[25]
.
Semi-synthetic sodium cellulose sulfate (SCS) is of interest for a long
time as a very promising drug candidate regarding potential biological
properties including antiviral
[26]
, anticoagulative
[27]
, and anti-
microbial
[28]
activities. In addition, recent studies showed that the
polysaccharide sulfate is low toxic and biocompatible, potential object
to prepare hybrid biomaterials and polyelectrolyte complexes such as
microcapsules,
fi
lms, membranes, nanomaterials that may use in bio-
technology and medicine for microbe/cell/enzyme immobilization,
cell/drug delivery, separation etc.
[29,30]
. Like naturally sulfated
polysaccharides, the biological properties of SCS depend on the degree
of substitution (DS) along with the molecular weight, the conformation,
and the distribution of substituents within the repeating unit and along
the polymer chain. The functional sulfate group is most essential in
biological activities caused by speci
fi
c- and nonspeci
fi
c interactions
with the positive charge of proteins. For instance, SCS exhibits DS-de-
pendent anticoagulant activity, which positively correlates with DS
[31]
. SCS with high DS value shows higher anti-HIV activity than that
https://doi.org/10.1016/j.eurpolymj.2019.07.030
Received 20 June 2019; Received in revised form 14 July 2019; Accepted 22 July 2019
⁎
Corresponding author.
E-mail address:
[e-mail]
(B. Muhitdinov).
European Polymer Journal 119 (2019) 181–188
Available online 23 July 2019
0014-3057/ © 2019 Elsevier Ltd. All rights reserved.

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of with low DS value
[26]
. Besides, the functional sulfate group dictates
charge density and macromolecular conformation of the polysaccharide
chain, therefore, its amount plays a crucial role in physicochemical and
biological properties of the SCS.
SCS can be synthesized by modi
fi
cation of cellulose the most
abundant renewable biopolymer available in well-de
fi
ned structure and
high purity. Di
ff
erent approaches for sulfation have been applied for
preparation of SCS, including direct sulfation under homogenous or
heterogeneous conditions starting with cellulose, and indirect sulfation
in quasi-homogeneous conditions starting with cellulose or cellulose
derivatives. In the reactions, various sulfating reagents are employed,
such as H
2
SO
4
, HSO
3
Cl, SO
3
, SO
2
Cl
2
, NH
2
SO
3
H, HSO
3
Cl/amine com-
plexes, SO
3
/amine complexes
[32]
. Despite a range of sulfating condi-
tions and reagents, a stable supramolecular structure of cellulose caused
by interchain hydrogen bonds makes it di
ffi
cult to prepare SCS with a
high DS value. In the heterogeneous condition, synthesis of SCS with
high sulfate content can only be achieved by using HSO
3
Cl/pyridine
[33]
or HSO
3
Cl/DMF
[34]
complexes. However, the complexes are not
commercially available, generally prepared by careful addition of
HSO
3
Cl to an appropriate amine, and HSO
3
Cl is a powerful irritant and
has a range of disadvantages (e.g. moisture sensitive, unstable) to use.
In addition, a main problem of the heterogeneous system is the unequal
accessibility of the
e
OH groups in the amorphous and the crystalline
regions, leading to nonuniform substitution. Indirect preparation of SCS
by sulfation of cellulose derivatives e.g. cellulose acetate, cellulose ni-
trite, trimethylsilyl cellulose, and subsequent cleavage of the initial
functional group are a valuable quasi-homogeneous route. The major
drawbacks of this way are the requirement of large amounts of che-
micals and the additional e
ff
ort necessary for both the reaction and
puri
fi
cation processes
[25]
.
In the homogenous system, the
e
OH groups are more accessible for
reaction, and the sulfation of cellulose in the homogenous system is a
hopeful path for the preparation of SCS with a regular distribution of
the functional group along the polymer chain. The ionic liquids are
often considered a favorable solvent for the preparation of water-so-
luble SCS over a wide DS range, especially with low DS value. Major
drawbacks of ionic liquids are their costs and the high viscosities
[35]
.
DMA/LiCl system is a valuable solvent for homogenous modi
fi
cation of
cellulose and widely used in the preparation of cellulose derivatives. In
spite of the convenience to use, DMA/LiCl system has been regarded as
an unsuitable solvent for cellulose sulfation and obtaining the samples
with high DS values
[36]
. Because, in the initial studies, the sulfation of
cellulose was limited by precipitation of the reaction product early at a
moderate DS value
[37]
. Accordingly, explorations for homogeneous
sulfation of cellulose to obtain low and high DS were mostly directed to
use alternative solvents and reagents of the functionalization
[31,35]
.
In the DMA/LiCl system, only HSO
3
Cl/DMF demonstrated a potential to
synthesize cellulose sulfates with high DS values, and cellulose re-
mained dissolved in the reaction medium throughout the sulfation
[38]
.
In the later report, bacterial cellulose was homogeneously sulfated with
SO
3
/Py in DMA/LiCl, reaction medium was remained homogeneous
during the process, though the study concluded the method is un-
suitable to prepare the product with DS values of > 0.6 due to intensive
degradation during the reaction
[39]
. However, in the course of our
investigations on cellulose sulfates, the reaction using SO
3
/Py in DMA/
LiCl system demonstrated higher sulfation capacity and less depoly-
merizing e
ff
ect, in contrast to previous reports
[40]
. Therefore, we
wanted to comprehensively study direct homogenous sulfation of cel-
lulose in DMA/LiCl using SO
3
/Py, a safe and commercially available
reagent, with the aim of developing the method for preparing cellulose
sulfates with regulable high and low DS values. The studies were car-
ried out with cotton celluloses since sulfation possibilities of cotton
cellulose in DMA/LiCl with SO
3
/Py to obtain products with low and
high DS is still unclear. In
fl
uence of temperature, time and amount of
the sulfating reagent towards the molecular parameters and yield of the
products was explored. Moreover, cotton celluloses with various DP
w
values were sulfated in the presence of di
ff
erent ratios of the sulfating
reagent to inspect the applicability and reliability of the method in a
wide range DP
w
of the starting material.
2. Experimental
2.1. Materials
Cotton cellulose powdered with weight average degree of poly-
merization (DP
w
) of 900, spruce cellulose powdered with DP
w
of 1500
and cotton linters powdered with DP
w
of 2500 were purchased from
Fluka. Cotton celluloses powdered with DP
w
of 1000, 1800 and cotton
linters powdered with DP
w
of 6000 were received from SE Tylose GmbH
& Co. KG. Lithium chloride monohydrate was received from Sigma-
Aldrich Chemie GmbH.
N,N
-dimethylacetamide (DMA) 99.8%, extra
dry and sealed over molecular sieves was purchased from Acros
Organics and used as received. Pyridine sulfur trioxide complex (SO
3
/
Py) was received from CABB GmbH. Other chemicals were of laboratory
grade and used as received. Dialysis tubing with pore size 1000 Da
MWCO (Spectrum Laboratories, USA) was used for puri
fi
cation of the
samples. Prior to use, the cellulosic materials were dried under vacuum
for 4 h at 110 °C and lithium chloride monohydrate was dried under
vacuum at 120 °C over potassium hydroxide.
2.2. Synthesis of SCS
Cellulose (1.0 g, 0.0062 mol) was suspended in DMA (80 mL,
0.86 mol) at 120 °C for 1 h. The suspension was cooled to 105 °C and
anhydrous LiCl (4.0 g, 0.095 mol) was added and kept at 105 °C for
40 min to completely dissolve LiCl. The mixture was cooled to room
temperature and the clear solution was obtained after keeping for 12 h
with stirring. Reactions for sulfation of cellulose were conducted in two
steps. In the
fi
rst step, the reactions were carried out using the constant
ratio of the sulfating reagent with di
ff
erent temperatures (40
–
90 °C),
time duration (1
–
12 h). In the reactions, sulfating reagent (0.98 g,
1 mol/mol AGU) was divided into four equal parts by weight (0.245 g,
0.25 mol/mol AGU). The cellulose solution was heated up to a set
temperature following the addition of one-fourth portion of the reagent.
Residual portions of the sulfating reagent were added stepwise in the
same time interval over three-fourths of a
fi
xed time and sulfation was
continued for rest of the time. In the second step, the reactions were
carried out using the constant temperature and time duration using
di
ff
erent amount (1.0
–
12.0 mol/mol AGU) of the sulfating regent. For
these reactions, the previously calculated amount of SO
3
/Py divided
into four equal parts by weight. After adding a quarter portion of the
sulfating reagent, the cellulose solution was heated up to 80 °C and
residual three portions of SO
3
/Py were added stepwise over 3 h, then
sulfation was allowed to continue for an additional 1 h under stirring.
The reaction product was precipitated in
fi
ve volume of acetone, wa-
shed several times with acetone on the glass
fi
lter, neutralized with
dissolving in 40 mL 1 mol/L NaOH and the solution was stirred for 1 h
for complete neutralization. The crude SCS solution was dialyzed by
using 1000 Da MWCO membrane against distilled water and freeze-
dried. Cellulose dissolution and the reactions were carried out with
stirring 200
–
400 rpm on stirring hotplate (Heidolph Instruments GmbH
& CO. KG) equipped with a thermometer, multi-well holder and inserts
for 150 mL
fl
asks.
Yield: 13.8
–
83.3%.
DS
total
= 0.23
–
2.56.
IR (KBr, cm
−
1
): 3400 (
ν
O
e
H), 2900 (
ν
H
e
C
e
H), 1257 (
ν
as
O
]
S
]
O), 1060 (
ν
C
e
O
e
C, AGU), 894 (
ν
C
e
O
e
C,
β
-1,4-glucoside), 818 (
ν
C
e
O
e
S).
13
C NMR (D
2
O, ppm): 102.2 (C1s), 100.2 (C1
′
), 79
–
82 (C2s, C3s),
78.3 (C4), 77.8 (C4
′
), 71
–
76 (C2, C3, C5, C5
′
), 66.1 (C6s), 60
–
61
(C6).
B. Muhitdinov, et al.