Antikorlar (immunoglobulinlar) oqsil superoiliyasini hosil qiladi

Antitela
Antikorlar, immunoglobulinlar - immun tizimining plazma hujayralari tomonidan ajralib chiqadigan va patogen hujayralar (bakteriyalar, zamburug'lar, ko'p hujayrali parazitlar) va viruslar, shuningdek, oqsil zaharlari va boshqa ba'zi begona moddalarni zararsizlantirish uchun ishlatiladigan yirik globulyar qon plazmasi oqsillari. Har bir antikor organizmning o'zida yo'q bo'lgan patogenning noyob elementini - antijenni va ma'lum bir antijen ichida - uning ma'lum bir qismini, epitopini taniydi. Patogenlar yuzasida antijenler bilan bog'lanib, antikorlar ularni to'g'ridan-to'g'ri zararsizlantirishi yoki begona hujayralarni yoki virus zarralarini yo'q qilish uchun immun tizimining boshqa tarkibiy qismlarini, masalan, komplement tizimi va fagotsitlarni jalb qilishi mumkin. Antikorlar humoral o'ziga xos immunitetning eng muhim tarkibiy qismidir.
Antikorlar (immunoglobulinlar) oqsil superoiliyasini hosil qiladi. Antikor molekulasi Y shakliga ega, ikkita bir xil antigen bog'lash joyi molekulaning ikki uchida joylashgan va uchinchi uchi bir nechta turlardan biri bo'lishi mumkin, unga qarab antikorlar u yoki bu sinfga tayinlanadi. Ko'pgina hollarda bitta antikor ikkita og'ir zanjir va ikkita engil zanjirdan iborat. Sutemizuvchilarda besh turdagi og'ir zanjirlar mavjud - a, g, d, e va m, ular antikorlarning beshta izotipiga [en] (sinflari) mos keladi - IgA, IgG, IgD, IgE va IgM [1]. Har bir izotipning antikorlari funktsiyalari va strukturaviy xususiyatlari bilan boshqalardan farq qiladi. Antikorlarning juda katta o'zgaruvchanligi V (D) J rekombinatsiyasi paytida og'ir va engil zanjirlarni kodlovchi lokuslarning qayta tuzilishi bilan ta'minlanadi.
Oddiy tana oqsillarini (autoantikorlar) taniydigan antikorlarning shakllanishi tizimli qizil yuguruk, revmatoid artrit va boshqalar kabi otoimmün kasalliklarning rivojlanishi uchun asosdir. Antikorlarning to'liq yoki qisman yo'qligi immunitet tanqisligi holatlarining rivojlanishiga olib keladi.Строение[править | править код]

Immunoglobulin domenlari ikkita og'ir zanjir (qizil va ko'k zanjirlar) va ikkita engil zanjir (sariq va yashil zanjirlar) hosil qiladi. Immunoglobulinlar domenining tarkibi 7 (doimiy domenlar) dan 9 (o'zgaruvchan domenlar) gacha bo'lgan b-varaqlarni o'z ichiga oladi.
Immunoglobulin (antikor) molekulalari "Y" harfi shaklida bo'lib, ular bir-biriga disulfid bog'lari bilan bog'langan ikkita bir xil yorug'lik va ikkita bir xil og'ir polipeptid zanjirlaridan iborat. "Y harfi" ning "yuqori" uchlaridagi polipeptid zanjirlari aminokislotalar bilan tugaydi va antigen bilan bog'lanish joylari, "oyoq" - karboksil guruhlari bilan [2].
Antikorlarning eruvchan va membranali shakllari ma'lum. Membran antikorlari B-limfotsitlarda topiladi va B-hujayra retseptorlari deb ataladi. Eriydigan antikorlar tuzilishi jihatidan membrana antikorlari bilan deyarli bir xil, farqlar faqat C-terminal (doimiy) qismiga tegishli. Monomerik immunoglobulin molekulasi 150-170 kDa molekulyar og'irlikka ega va to'rtta polipeptid zanjiridan iborat: ikkita engil yoki L-zanjir (English Lite) (og'irligi 50-60 kDa) va ikkita og'ir yoki H zanjiri (inglizcha Heavy). ) (massasi 100-120 kDa), ular simmetrik tarzda joylashgan va disulfid bog'lari bilan bog'langan. H-va L-zanjirlari engil zanjirning C-uchiga yaqin joylashgan bitta disulfid bog'i bilan bog'langan, qolgan disulfid bog'lari H-zanjirlarini bir-biriga bog'lab turadi. Yengil zanjirlar tarkibiga ikkita gomologik segmentlar (domenlar), og'ir zanjirlar esa 4-5 domenlar kiradi. Domenlar taxminan 110 ta aminokislota qoldig'idan (a.a) iborat bo'lib, bitta disulfid bog'i bilan barqarorlashtirilgan o'xshash fazoviy tuzilishga ega, ammo ularning funktsiyalari farqlanadi [3]. Bu domenlar immunoglobulin domenlari deb ataladigan bo'lib, immunoglobulin burmasi deb nomlanuvchi xarakterli strukturaviy motifni o'z ichiga oladi, ular bir-biri bilan disulfid bog'lari va elektrostatik o'zaro ta'sirlar orqali o'zaro ta'sir qiluvchi ikkita b-qatlam bilan ifodalanadi va sendvichga o'xshaydi[4]. Domenlar bir-biri bilan hidrofobik o'zaro ta'sirlar orqali o'zaro ta'sir qiladi^[5].

Monomerik antikorning tuzilishi. 1 - Fab fragmenti, 2 - Fc fragmenti, 3 - og'ir zanjirlar, 4 - engil zanjirlar, 5 - antigenlarni bog'laydigan hududlar, 6 - menteşe mintaqalari
Barcha zanjirlarning N-uchlari antigenni aniqlashda ishtirok etadi, ya'ni ular ikkita bir xil antigen bog'lanish joyini hosil qiladi. Antigenni tanib olish jarayonida asosiy rolni antigen tuzilmalari (aniqrog'i, antigen molekulasining bir qismi - epitop) va antikor yoki paratopning antigenni tan oladigan joyi o'rtasidagi yozishmalar o'ynaydi. kalitni qulflash printsipi. Immunoglobulinlarning o'ziga xosligi antigenni tanib olish sohalarining aminokislotalar ketma-ketligi bilan belgilanadi, ular o'zgaruvchan yoki V domenlari (shuningdek, FV hududlari deb ataladi) deb ataladi. Antigen bilan bog'lanish joyi og'ir va engil zanjirlarning V-domenlari (mos ravishda VH- va VL-domenlari) tomonidan hosil bo'ladi. U b-varaqlarning o'zgaruvchan halqalari orqali hosil bo'ladi, ulardan uchtasi VL-domenlariga, qolgan uchtasi esa VH-domenlariga tegishli. Ushbu halqalarni ba'zan komplementarlikni aniqlovchi mintaqalar (CDR) deb atashadi [6]. CDR'lar gipervariable mintaqalar sifatida ham tanilgan. Immunoglobulin molekulasida odatda 3 ta gipero'zgaruvchan hudud mavjud bo'lib, ularning zanjirdagi joylashuvi har xil bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, har bir V-domeni nisbatan doimiy tarkibga ega 4 ta hududni (ramka hududlari) o'z ichiga oladi [7]. CDRlarning o'ta yuqori o'zgaruvchanligi juda ko'p turli xil immunoglobulinlarni ta'minlaydi [8].
Immunoglobulin molekulasining qolgan domenlari qattiq tuzilishga ega, shuning uchun ular doimiy yoki C-domenlari deb ataladi. L-zanjirda bitta C-domen (CL bilan belgilanadi), H zanjirida esa CH1, CH2, CH3, CH4 deb belgilangan 3 yoki 4 domen mavjud. C-domenlari antigenni aniqlashda ishtirok etmaydi va immun hujayra retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qilish, komplement tizimining faollashishi va boshqa effektor funktsiyalari uchun talab qilinadi [3].
V-domenlaridagi gipervariativ pozitsiyalarning ulushi nisbatan o'zgarmas pozitsiyalarga nisbatan kichik va barcha aminokislotalar qoldiqlarining 15-20% ni tashkil qiladi. Bundan tashqari, umurtqali hayvonlarning evolyutsiyasida V-domenlari doimiy domenlarga qaraganda ko'proq konservatsiyalangan bo'lib chiqdi va ularning konservatizmi doimiy mintaqalar bilan bog'liq. Shunday qilib, yo'lbars va Galapagos akulalari o'rtasidagi VL domenlarining homologiyasi taxminan 75% ni, odamlar va itlar o'rtasida esa taxminan 50% ni tashkil qiladi [9].
Agar antikor faqat bitta antigen yoki epitopni taniy olsa monospesifik[en], bitta antigen ichida ikki xil antijen yoki ikki xil epitop bilan bog'lansa bispesifik deb ataladi[10]. Ba'zi antikorlar, agar ular bir nechta antijenlarni tanisa, ular polivalent yoki o'ziga xos bo'lmagan deb ataladi [11].
Proteazlar ta'sirida immunoglobulin molekulalari maxsus nomlarga ega bo'lgan qismlarga bo'linadi. Shunday qilib, papain immunoglobulin molekulasini uchta bo'lakka ajratadi: ikkita Fab fragmenti (ingliz tilidagi Fragment antigenini bog'lashdan) va bitta Fc fragmenti (inglizcha Fragment kristallanishidan). Fab fragmentlari V domenlarini, shuningdek, CL va CH1 domenlarini o'z ichiga oladi, Fc esa qolgan C domenlarini va ularni bog'laydigan disulfid aloqalarini o'z ichiga oladi. Pepsin immunoglobulin molekulasini biroz boshqacha tarzda kesadi va ikki valentli antigen bilan bog'lovchi F(ab')2 fragmenti va kesilgan Fc fragmentini hosil qiladi [12].
C-domen mintaqasi Fc retseptorlari kabi hujayra retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qiluvchi ko'pgina saytlarni o'z ichiga oladi. Shunday qilib, Cy2 domeni C4b komplement komponenti, shuningdek, FcyRI va FcyRII retseptorlari uchun bog'lanish joylarini o'z ichiga oladi. FcyRIII bog'lanish joyi Cy3 domenida lokalizatsiya qilingan. Antikorning qon oqimida qolish muddati CH2 domenining tizimli xususiyatlariga bog'liq [8]. CH1 va CH2 domenlari o'rtasida turli xil izotiplarning H-zanjirlarida uzunligi har xil bo'lgan va domenlarning bir qismi bo'lmagan mintaqa mavjud. Prolin miqdori yuqori bo'lganligi sababli, bu hudud juda moslashuvchan va shuning uchun menteşe mintaqasi deb ham ataladi. Aynan u erda immunoglobulinlarning proteazlar tomonidan parchalanishi uchun joylar joylashgan [13].
Antikor molekulalari glikozillanishga uchraydi, ya'ni ular glikoproteinlardir. L-zanjirlarida barqaror glikozillanish joylari mavjud emas va H-zanjirlarida ular o'zgaruvchandan tashqari barcha domenlarda mavjud (ularning aksariyati CH2 domenida). Antikorlarda O-glikosillanish joylariga qaraganda ko'proq N-glikozillanish joylari mavjud. Antikorlarning uglevod komponenti ularning o'ziga xosligiga ta'sir qilmaydi, ammo glikozillanish molekulaning funktsional muhim xususiyatlarini barqarorlashtirish uchun zarur, lektinlar bilan o'zaro ta'sirni ta'minlaydi, katabolizm xususiyatlarini va antikorlarning biologik xususiyatlarini aniqlaydi. Antikorlar tarkibidagi uglevod parchalari ko'pincha mannoz va xitobioz qoldiqlarining asosiga ega.^[14].
Darslar[tahrirlash | kodni tahrirlash]
Og'ir va engil zanjirlar tuzilishi va funktsiyasi jihatidan farq qiluvchi bir nechta variantlarda mavjud va shuning uchun antikorlar sinflarga yoki izotiplarga bo'linadi. L zanjirlarining ikki turi (k va l) va H zanjirlarining beshta izotipi (m, g, a, d va e) mavjud. Bitta immunoglobulin molekulasi faqat bitta turdagi H zanjirlarini o'z ichiga olishi mumkin. Sutemizuvchilarda antikorlarning beshta asosiy turi mavjud: IgM, IgG, IgA, IgD va IgE (antikor sinflari nomlaridagi lotin harflari H zanjiri izotiplarini belgilashda yunonchaga mos keladi). IgG va IgA sinflarining immunoglobulinlari, shuningdek, H-zanjirlarining xususiyatlariga qarab, kichik sinflarga (pastki turlarga) bo'linadi. Barcha sinflarning immunoglobulinlari ularning tarkibida mos ravishda k- yoki l-tipli L-zanjirlarining mavjudligiga qarab K- va L-tiplarga tegishli bo'lishi mumkin [15]. H-zanjirlarining turli izotiplari turli xil C-domenlariga ega: g-, a- va d-zanjirlarning har biri 3 tadan C-domeniga ega, m- va e-zanjirlarining har biri 4 tadan C-domenini oʻz ichiga oladi [8]. Antikorlar sinflari glikozillanish darajasida ham farqlanadi, xususan, IgG sinfidagi antikorlar eng kam glikozillangan [14].
Antikor sinflarining asosiy xususiyatlari quyidagi jadvalda keltirilgan.^[15].

Shark (chapda) va tuya (o'rta) og'ir zanjirli antikor immunoglobulin G bilan solishtirganda. Og'ir zanjirlar qorong'i, engil zanjirlar engil.
Yuqorida sanab o'tilgan sutemizuvchilar antikorlari sinflaridan tashqari, ba'zi umurtqali hayvonlarda boshqa antitellar sinflari mavjud. Masalan, suyakli baliqlarda IgT/Z antikorlarining maxsus sinfi mavjud bo‘lsa, amfibiyalar, sudralib yuruvchilar va qushlarda ikkita og‘ir va ikkita yengil zanjirdan iborat bo‘lgan va tuxum sarig‘ida ko‘p miqdorda to‘planadigan immunoglobulin Y (IgY) mavjud [16]. Tuyalilar oilasining xaftaga tushadigan baliqlari va sutemizuvchilarda engil zanjirlar bo'lmagan og'ir zanjirli antikorlar mavjud. Kıkırdaklı va tuyali og'ir zanjirli antikorlar konvergent evolyutsiyaning natijasi ekanligiga ishonishadi va ular funktsional xususiyatlar bilan bog'liq holda paydo bo'lgan. Tuyalar va unga aloqador turlarning antikorlarining taxminan 50% sutemizuvchilarga xos to'rt zanjirli antikorlardir. Faqat og'ir zanjirli antikorlarga ega hayvonlar bormi yoki yo'qmi noma'lum [17].
Funksiyalar[tahrirlash | kodni tahrirlash]
Immun tizimidagi antikorlarning asosiy funktsiyalariga quyidagilar kiradi:
• neytrallash[uz], bunda neytrallashtiruvchi antikorlar bakteriya hujayrasi yoki virion yuzasining bir qismini to'sib, ularni faolsiz holga keltiradi;
• aglyutinatsiya, bunda antikorlar begona hujayralarni fagotsitoz natijasida nobud bo'ladigan bo'laklarga "yopishadi";
• cho'kma, bu vaqtda antikorlar plazmada eriydigan antijenlarni cho'kmaga tushadigan va fagotsitozga uchragan klasterlarga to'playdi;
• komplement faollashuvi, bunda antikorlar patogen hujayra yuzasiga yopishadi, shuning uchun komplement tizimining tarkibiy qismlari unga hujum qilishi, uning lizisini keltirib chiqarishi va yallig'lanishni qo'zg'atishi mumkin [18].
Chet xujayra yuzasiga bog'langan antikorlar o'zlarining Fc hududlari orqali komplementlar kaskadining birinchi komponentini faollashtiradi; komplement faollashuvining bu usuli klassik komplement yo‘li deb ataladi [19]. Natijada, antikorlar bilan qoplangan hujayra ikki yo'l bilan o'lishi mumkin. Birinchidan, antikorlar va komplement komponentlarining hujayra yuzasiga bog'lanishi uni komplement kaskadining ba'zi komponentlari tomonidan hujayraga tortiladigan fagotsitlar tomonidan yo'q qilish nishoni sifatida belgilaydi. Ikkinchidan, komplement komponentlari hujayra yuzasida membrana hujumi kompleksini hosil qiladi, bu esa lizis natijasida uning o'limiga olib keladi.^[20].

Antikorga bog'liq hujayrali sitotoksiklik mexanizmi
Hujayradan tashqari patogenlarning ko'payishiga qarshi turish uchun antikorlar patogen hujayralarni bir-biriga "yopishadi" va ularning aglutinatsiyasiga olib keladi [21]. Antikorning minimal valentligi (ya'ni, bir vaqtning o'zida bog'langan antijenler soni) ikkita bo'lganligi sababli, u turli hujayralarda joylashgan ikkita antigen molekulasini bog'lashi va shu bilan ularni bog'lashi mumkin. Qo'zg'atuvchining sirtini qoplagan holda, antikorlar Fc hududlari yordamida unga effektor immun hujayralarini jalb qiladi. Antikorlarning Fc hududlarini taniydigan hujayralar IgA, IgG va IgE ning Fc hududlari bilan bog'lanishi mumkin bo'lgan maxsus Fc retseptorlariga (FcR) ega. Hujayraning Fc retseptorining antikor bilan bog'lanishi uni faollashtiradi, bu fagotsitlarda fagotsitozning boshlanishida, mast hujayralari va neytrofillarda - degranulyatsiya[uz], tabiiy qotillar - sitokinlar va sitotoksik molekulalarning ajralib chiqishida namoyon bo'ladi, bu esa pirovard natijaga olib keladi. mikroorganizmni yo'q qilish uchun. Antikorlar tomonidan tabiiy qotil hujayralarning faollashishi antikorga bog'liq hujayra vositachiligidagi sitotoksiklik (ADCC) deb nomlanuvchi mexanizmni ishga tushiradi. Ushbu mexanizm saraton kasalligini davolashda monoklonal antikorlarning samaradorligini tushuntirishi mumkin. Fc retseptorlari faqat ma'lum bir izotipning antikorlariga xos bo'lganligi sababli, immunitet tizimi ma'lum bir patogenga ma'lum turdagi immun javobni qo'zg'atish uchun etarlicha moslashuvchanlikka ega [22].
Odamlarda va yuqori primatlarda qon plazmasida tabiiy antikorlar[uz] doimo mavjud bo'lib, ular oldingi infektsiya, emlash yoki boshqa ta'sirlarsiz hosil bo'ladi. Ushbu antikorlar tufayli komplement tizimi adaptiv immunitetni oldindan faollashtirmasdan, mikroorganizm hujayralari va o'ralgan virus virionlarining lizisini qo'zg'atishi mumkin. Ko'pgina tabiiy antikorlar glikozillangan hujayra sirt oqsillarining terminal shakari bo'lgan galaktoza-a(1,3)-galaktoza (a-Gal) disaxaridiga xosdir. Ushbu antikorlarning ishlab chiqarilishi simbiotik ichak bakteriyalari tomonidan a-Gal sinteziga javoban ishga tushiriladi [23]. Ksenograftni rad etish qisman greft oqsillaridagi a-Galga hujum qiluvchi retsipientning tabiiy antikorlari ta'siri bilan izohlanishi mumkin [24].
Faollashgan B hujayralari antikor chiqaradigan plazma hujayralariga yoki xotira B hujayralariga differensiallanadi, ular organizmda uzoq vaqt saqlanib qoladi va organizm ilgari duch kelgan antigenlarning xotirasini saqlaydi [18]. Prenatal va neonatal davrlarda onadan antikorlar chaqaloqning tanasiga kiradi. O'z-o'zidan antikor ishlab chiqarishning boshlanishi antikor sinflari orasida farq qiladi va odatda hayotning birinchi yillarida sodir bo'ladi[19].
Immun tizimidagi yuqoridagi funktsiyalarga qo'shimcha ravishda, antikorlar boshqa, kanonik bo'lmagan rollarni bajarishi mumkin. Ba'zi antikorlarda antijen bilan bog'lanish joyidagi aminokislotalar qoldiqlarining tarkibi ba'zi fermentlarning faol joyidagiga juda o'xshaydi, shuning uchun antikorlar ma'lum kimyoviy reaktsiyalarni katalizlashi mumkin. Katalitik faollikka ega bo'lgan antikorlar abzimlar deb ataladi. Turli xil katalitik faollikka ega bo'lgan antikorlarning sintezi tegishli reaktsiyalarning oraliq moddalari bilan immunizatsiya qilingandan so'ng boshlanishi ko'rsatilgan. Biroq, katalitik faollikda abzimlar "haqiqiy" fermentlardan ancha past. Odamlarda ham normal, ham patologik sharoitda proteolitik faollikka ega bo'lgan antikorlar tez-tez aniqlanadi, ular patogenlar uchun xos bo'lgan molekulalarni parchalaydi. Proteolitik antikorlar IgG, IgA va IgM sinflariga tegishli. IgM va IgG sinflarining ba'zi antikorlari mikroorganizm hujayralarini boshqa effektor mexanizmlar ishtirokisiz o'ldirishi mumkin, ammo ularning ta'sir qilish mexanizmi faqat bir nechta hollarda ma'lum. Xususan, faolsizlantiruvchi IgM va IgG monoklonal antikorlari Cryptococcus neoformans patogen qo'ziqorinida uning hujayralari yuzasiga bog'langanda gen ekspressiyasi va metabolizmida o'zgarishlarga olib kelishi ko'rsatilgan. Borrelia burgdorferi[en] patogen bakteriyasi yuzasiga antikorlarning bog'lanishi osmotik shok[en] natijasida teshiklarning paydo bo'lishiga va hujayra o'limiga olib keladi. Ba'zida turli antikorlar qo'shimcha effektor yo'llari ishtirok etmasdan sinergik ta'sir ko'rsatib, patogenni faolsizlantiradi. IgA sinfidagi antikorlar uchun kanonik bo'lmagan maxsus funktsiyalar tavsiflangan. Shunday qilib, ular sichqonlarning ichaklarida bakteriyalarni transepitelial tashishda vositachilik qilishlari va bakterial metabolitlarning xost hujayralariga kirishini tartibga solishlari mumkin. Bundan tashqari, antikorlar sog'lom tanada turli xil birikmalarning chaperonlar va tashuvchisi sifatida ishlashi mumkin.^[25].
Turli xillik[tahrirlash | kodni tahrirlash]
Deyarli barcha mikroorganizmlar immunitet reaktsiyasini keltirib chiqarishi mumkin. Patogenlarni muvaffaqiyatli tanib olish va yo'q qilish turli xil antijenlarni taniydigan turli xil antikorlarni talab qiladi [26]. Ba'zi ma'lumotlarga ko'ra, inson tanasi 10 milliard turli xil antikorlarni ishlab chiqaradi, ularning har biri o'ziga xos epitopni taniydi[27]. Har bir insonda juda ko'p miqdordagi antikorlar ishlab chiqarilgan bo'lsa-da, ularni kodlaydigan genlar soni genomning o'lchami bilan cheklangan. Umurtqali hayvonlarga nisbatan kam sonli genlardan juda ko'p turli xil antikorlarni olish imkonini beruvchi bir qancha mexanizmlar mavjud [28].
Domen o'zgaruvchanligi[tahrirlash | kodni tahrirlash]
Antikorlarning tarkibiy qismlarini kodlaydigan hududlar odamlarda bir nechta xromosomalarda joylashgan. Og'ir zanjir variantlarini kodlovchi genlar 14-xromosomada yig'ilgan, k va l engil zanjirlar esa 22 va 2-xromosomalarda kodlangan. Yengil va og'ir zanjirli hududlarda hosil bo'lgan o'zgaruvchan domenlar turli plazma hujayralari tomonidan yaratilgan antikorlar orasida farqlanadi. O'zgaruvchan domenlar orasidagi farqlar gipero'zgaruvchan hududlar (HV-1, HV-2 va HV-3) yoki komplementarlikni aniqlovchi mintaqalar (CDR1, CDR2 va CDR3) deb nomlanuvchi uchta tsiklga ta'sir qiladi. Og'ir zanjir lokusu turli xil CDRlarga ega 65 o'zgaruvchan domenni kodlaydi. Ushbu variantlarning har birining boshqa og'ir zanjirli domenlarni kodlaydigan chiziqli genlar qatoridagi kombinatsiyasi juda ko'p turli xil antikorlarni ta'minlaydi. Bu birikma V(D)J rekombinatsiyasi natijasida yuzaga keladi, uning mexanizmi quyida tavsiflanadi.^[29].