УДК 577.29+616.858–008.6
ПОЛОВЫЕ РАЗЛИЧИЯ В ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ЧЕРНОЙ СУБСТАНЦИИ ПРИ
БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
Каширских Д. А., Хотина В. А.
Воронежский государственный университет, Воронеж, Россия
Мета–анализ нескольких независимых транскриптомных исследований необходим для
понимания половых различий на уровне работы генов. При помощи многофакторного диспер-
сионного анализа было продемонстрировано достоверные увеличение экспрессии генов DDX3Y,
XIST и снижение RPS4Y1, KDM5D, EIF1AY более чем в 2 раза. Анализ обогащения генной онто-
логии выявил несколько ключевых механизмов вовлеченных в болезнь Паркинсона таких, как
инициация трансляции, процессинг и презентация Т-клеткам антигена и гистон–деметилаз-
ная активность (специфичная для H3 и H4).
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, черная субстанция, мета–анализ, микрочип, поло-
вые различия
Болезнь Паркинсона является распространенным нейродегенеративным заболеванием,
вторым
после болезни Альцгеймера, с оценочной заболеваемостью 1–2% у лиц старше 60
лет [1]. Стала более явной необходимость включения как мужчин, так и женщин в исследова-
ния в области молекулярной нейробиологии. Тем не менее, существуют относительно ограни-
ченные данные о половых различиях в экспрессии генов черной субстанции при болезни Пар-
кинсона.
Поскольку большинство результатов исследований показали низкую согласованность
между собой в вовлеченных генах и путях, были применены мета–аналитические подходы для
поиска большей конвергенции данных и обнаружения более общих путей патогенеза болезни
Паркинсона [2].
Для исключения неточностей, возникающих при измерении корреляции экспрессии на
разных платформах микрочипов, мы использовали для анализа только платформы Affymetrix
GeneChips [3]. Самой многочисленной их них является Affymetrix Human Genome U133A Array
(HG-U133A). При помощи базы ArrayExpress по функциональной геномике были импортирова-
ны следующие наборы профилей экспрессии GEO (Gene Expression Omnibus): GSE8397,
GSE20295 и GSE20163.
Данные микрочипов содержали 53 образца тканей пациента с болезнью Паркинсона и 43
контрольных образцах, из которых 16 принадлежало lateral substantia nigra, 23 medial substantia
nigra и 57 substantia nigra. Также учитывался пол пациентов: 48 образцов были получены от
мужчин, 31 от женщин и 17 — не содержало информацию о принадлежности к полу.
Файлы формата CEL были импортированы в Partek Genomics Suite 6.6 (Affymetrix, США),
а затем нормализованы, и их фоны были скорректированы с помощью алгоритма RMA (Robust
Multi–array Average). Уровни экспрессии всех наборов проб в CEL-файлах были преобразованы
в log2.
Используя многофакторный дисперсионный анализ (MANOVA), мы сравнили уровни экс-
прессии генов не только между контрольной и опытной группой, но и мужчинами и женщи-
нами. Был сгенерирован список генов, у которых количество транскриптов достоверно изменя-
лось более чем в 2 раза (p-значения с FDR < 0,01). Повышение экспрессии XIST, DDX3Y, и
снижение экспрессии RPS4Y1, KDM5D, EIF1AY.
При анализе обогащения генной онтологии (GO Enrichment) высокими значениями обога-
щения (enrichment score) обладали процессы: инициации трансляции, процессинга и презента-
16
ции Т-клеткам антигена и гистон–деметилазной активности (специфично для H3 и H4). Подоб-
ные значения свидетельствуют о высокой представленности ранее выявленных генов в данных
процессах.
Полученные данные также подчеркивают потребность в дальнейшем исследовании по-
лового диморфизма нейродегенеративных заболеваний. Учет половых различий в паттренах
экспрессии генов является одним из ключевых решений при индивидуальном терапевтическом
подходе.
Do'stlaringiz bilan baham: