1. Общая характеристика гормоноидов

3. Простагландиновая регуляция процессов гемостаза тромбообразования
Простагландины синтезируются практически во всех органах и тканях, но не накапливаются в них, а образуются по мере необходимости под действием различных нейрогенных, физических, химических и других стимулов. В этом процессе участвует многокомпонентная система, условно называемая простагландин-синте-тазой, которая катализирует превращение полиненасыщенных эссенциальных жирных кислот в эндоперекиси и последующую изомеризацию эндоперекисей в простагландины. Ферментативная трансформация эссенциальных жирных кислот была доказана в 1964 г. двумя группами исследователей: P. van Dorp и соавт. в Голландии и В. Sarauelsson и соавт. в Швеции. Простагландин-синтетаза обнаружена почти во всех органах и тканях человека и животных, в том числе в микросомальной фракции клеток крови (тромбоцитов и лейкоцитов) и сосудистой стенки.
Простагландины представляют собой местные гормоны, играющие роль регуляторов клеточного метаболизма и функциональной активности тех клеток, в которых они образуются. Тип, количество синтезируемых простагландинов и характер их биологического действия значительно варьируют в зависимости от вида ткани, а также действия многих внутриклеточных и внеклеточных факторов (концентрация ионов, активность ферментов, напряжение кислорода и др.). В огромном количестве публикаций, в том числе монографий и исчерпывающих обзорах, посвященных простаглаидйнам, детально освещены вопросы синтеза, метаболизма и биологической функции простагландинов различных классов. Гораздо меньше внимания до последнего времени уделялось вопросам проста-гландиновой регуляции процессов гемостаза и тромбообразования. Между тем высокая биологическая активность этих веществ и широкое распространение в органах и тканях, в том числе в тромбоцитах и сосудистой стенке, а также ферментов, синтезирующих и метаболизирующих простагландины, позволили предполагать их активное участие и в этих процессах.
За 16 лет, прошедших с тех пор, как впервые были идентифицированы PGEi и PGFia и охарактеризована их химическая структура [Bergstrom S. et al., 1963], предпринимались многочисленные попытки установить биологическую роль отдельных про-стагландинов в процессах гемостаза и тромбообразования. Основанием к этому служили классические работы J. Kloeze и соавт. (1967), впервые показавших способность PGE и PGD влиять на функцию тромбоцитов. В опытах J. Kloeze и соавт. (1967), а позже J. Smith и соавт. (1974), D. Mills, D. Macfarlane (1974), «Г. Gordon, D. Mclntyre (1975) было доказано ингибирующее действие PGEi и Другие простагландины оказались менее активными: PGE2, хотя и усиливал агрегирующий эффект других агентов, сам агрегацию не вызывал, a PGFi был вообще неактивен в отношении тромбоцитов человека и многих видов животных.
Совсем не изучено взаимодействие простагландинов с плазменными белками, участвующими в процессе свертывания крови, и их роль во внутреннем и внешнем механизмах свертывающего каскада. Имеются отдельные сообщения [Fr.adl D., Reeve E., 1973; Carlson Т. et al., 1977] о повышении уровня фибриногена под. влиянием PGEi, в результате, по-видимому, усиления его синтеза в печени, однако механизм действия неясен. О влиянии простагландинов на другие плазменные коагуляционные белки пока ничего не известно.
Кратковременный эффект, вызываемый одними простагланди-нами и связанный с их быстрой инактивацией в легочной циркуляции [Ferreira S., Vane J., 1967], и неактивность других долгое время не привлекали серьезного внимания исследователей к утому механизму регуляции функции тромбоцитов. Интерес к системе простагландинов и ее участию в процессах гемостаза и тромбообразования значительно возрос в связи с изучением особенностей ферментативных превращений арахидоновой кислоты в тромбоцитах и стенке сосудов и открытием в последние годы трех новых классов простагландинов, высокоактивных промежуточных продуктов метаболизма этой кислоты — циклических эн-доперекисей, тромбоксанов и простациклина. Эти открытия оказали революционизирующее воздействие на дальнейшее развитие коагулолопш и явились стимулом для интенсивного изучения физиологической роли отдельных метаболитов арахидоновой кислоты, их влияния на функцию тромбоцитов и взаимодействие с эндотелием сосудов, роли в образовании гемостатической пробки и тромбообразовании.
Как стало известно в последние годы, основное значение в реакциях тромбоцитарно-сосудистого гемостаза имеют продукты ме-, таболизма арахидоновой кислоты, синтезируемые в тромбоцитах и стенке кровеносных сосудов под действием комплекса ферментов (простагландин-синтетазы). Арахидоновая кислота-эссенци-альная полиненасыщенная жирная кислота — присутствует в неактивном эстерифицированном виде в фосфолипидном пуле мембраны тромбоцитов, где она образуется либо из пищевой лино-леиновой кислоты, либо из другой полиненасыщенной жирной кислоты — дигомо-у-линоленовой (ДГЛК) путем ее десатурации в печени. Хотя ДГЛК и сама может служить субстратом для образования моноеновых простагландинов (Ei, Dj, F2a), в тромбоцитах преобладает синтез диеновых простагландинов (Е2, D2, F2a, а также циклических эндоперекисей, PGG2 и PGH2, и тромбоксанов (ТХА2 и ТХВ2) — метаболитов арахидоновой кислоты,.содержание которой в фосфолипидном пуле тромбоцитов значительно преобладает над уровнем ДГЛК (18 и 0,6% соответственно, т. ё. в 30 раз больше) [Burch J., Majeras Ph., 1979].
В опытах in vitro арахидоновая кислота оказывает выраженное агрегирующее действие на тромбоциты, а в системах in vivo в эксперименте вызывает тромбообразование в микрососудах при внутривенном введении. В организме арахидоновая кислота, находящаяся в связанном виде в фосфолипидном пуле клеточных мембран, высвобождается при активации клеточных липаз мембраны тромбоцитов и прежде всего фосфолипазы А2, активируемой тромбином и другими стимуляторами тромбоцитов. Свободная арахидоновая кислота подвергается дальнейшему метаболизму при участии двух ферментов: липоксигеназы и циклооксигеназы. Эти два механизма, независимые друг от друга, ингибируются различными ингибиторами и ведут к образованию разных по структуре и биологической функции продуктов. Циклооксигеназа присутствует во всех органах и тканях, тогда как липоксигеназа обнаружена пока только в тромбоцитах, лейкоцитах и легочной ткани [Hamberg M., Samuelsson J., 1974; Nugteren D., 1975].
В процессе липоксигеназного метаболизма образуется ряд гидроперекисей НРЕТЕ—12Ь-гидроперокси-5,8,10, 14-эйко-затетраеновая кислота и ее конечный продукт — НЕТЕ — 12Ь-гид-рокси-10,14-эйкозатетраеновая кислота. Недавно выделено еще несколько метаболитов лнпоксигеназного механизма: 8, 9, 13-три-гидрокси-10, 14-эйкозадиеновая кислота; 8,11,12-тригидрокси-9,14-эйкозадиеновая кислота; 8,11,12-тригидрокси-5,9,14-эйкоза-триеновая кислота (THETE) [Brayant R., Bailley J., 1979]. Физиологическое значение этих продуктов пока не известно. Получены некоторые доказательства хемотаксической функции НЕТЕ по отношению к полгшорфноядерным лейкоцитам [Go-etzl E. et al., 1977]. Предполагают также, что НРЕТЕ может функционировать как ингибитор тромбоксан-синтетазы (возможный обратный механизм регуляции тромбоксанов) [Turner S, et al., 1975].